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1、5-HT受体激动剂和拮抗剂在胃肠病中的应用作者:佚名 科研信息来源:本站原创 点击数:157 更新时间:2005-12-16[关键词]:功能性胃肠病中,司琼类,必利类健康网讯: 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)又称血清素(serotonin),是重要的神经递质,人体内95%的5-HT在胃肠道的肠嗜铬细胞(enterochromaffincells,EC)及肠神经元中合成,5-HT通过与其受体相互作用,在胃肠道动力、感觉和分泌中发挥重要作用。5-H
2、T受体超家族可分为7种亚型(5-HT1~7受体)和更多的亚亚型。胃肠道内至少有5种受体,其中5-HT3受体和5-HT4受体与胃肠运动和分泌功能最为密切。本文将讨论5-HT受体激动剂和拮抗剂在功能性胃肠病中的应用(见表1)。 5-HT1受体激动剂 舒马曲坦(sumatriptan)是选择性5-HT1B/D受体激动剂。在健康人静注舒马曲坦后不但可以使胃液体排空延缓,还可以延缓胃固体餐的排空。舒马曲坦激活中枢和周围5-HT1B/D受体,释放非肾上腺素能非胆碱能(non-adrenergicno
3、n-cholinergic,NANC)神经递质,松弛胃底、胃窦和幽门平滑肌,改善餐后胃的容受性;并增加食管的敏感性,降低食管顺应性。Tack等报道,舒马曲坦治疗功能性消化不良(functionaldyspepsia,FD)患者,可降低胃壁张力,增加胃平均容量,并改善早饱不适感。但也有不同结果的报告,因而需更多的临床研究的证实。 5-HT3受体激动剂 动物中的研究显示,5-HT3受体激动剂YM-31636可促进动物的排便、增加排便量,这可能与增加结肠的动力有关,这一效应可被5-HT3受体拮
4、抗剂雷莫司琼所阻断。YM-31636不增加内脏疼痛阈值,有望用于治疗慢性便秘、以便秘为主的肠易激综合征(irritablebowelsyndrome,1BS)等,但目前尚无临床报道。 5-HT3受体拮抗剂 阿洛司琼(alosetron)是一种选择性5-HT3受体拮抗剂,主要抑制肠神经系统中非选择性离子通道的5-HT3受体,可抑制内脏感觉反射,提高内脏痛觉阈值;抑制健康人胃肠道移行性复合运动Ⅲ期(migratingmyo-electriccomplexⅢ,MMCⅢ)活动和结肠动力反应,减慢
5、小肠、结肠的传输时间;并提高IBS患者疼痛感觉阈值。一项为期48周的双盲、安慰剂对照试验表明,阿洛司琼的长期治疗对严重慢性腹泻型肠易激综合征(D-IBS)女性患者是安全有效的。最近一项多中心随机双盲安慰剂对照临床研究报道,662例男性D-IBS患者随机分为5组:口服阿洛司琼0.5mg、1.0mg、2.0mg、4.0mg及安慰剂组,2次/d给药,用药12周,结果显示阿洛司琼1.0mg治疗组患者的腹部疼痛和不适的平均缓解率明显高于安慰剂组(5390对40%,P=0.04);治疗组患者的粪便硬度明显提高(
6、P<0.001),但排便紧迫感、排便不尽、排便次数及腹胀等症状的改善效果不明显。阿洛司琼常见的副作用为便秘和缺血性肠炎,因安全性问题,该药一度停止使用,美国FDA于2002年又批准其上市,但必须严格掌握指征,注意不良反应。 其他5-HT3受体拮抗剂如西兰司琼(cilansetron)、托烷司琼(tropisetron,也叫欧必亭)、雷莫司琼(ramosetron)、昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)尚未有类似不良事件的报道。它们主要抑制内脏敏感性,降低十二指
7、肠胃神经反射,具有强烈止吐作用。化疗和放疗等因素增加消化道的EC细胞释放5-HT,5-HT3受体拮抗剂可作用于消化道粘膜的5-HT3受体而发挥止吐作用。 5-HT4受体激动剂 非选择性的5-HT4受体激动剂[西沙必利(cisapride),莫沙必利(mosapride),扎考必利(zacopride),伦扎必利(renzapride)]主要通过兴奋肠肌间神经元的5-HT4受体,释放乙酰胆碱(acetylcholine,ACh),刺激胃肠道平滑肌收缩和蠕动,部分增加近端结肠传输,可用于胃食
8、管反流病(gastroesophgealrefluxdisease,GERD)、FD、胃轻瘫等。由于延长Q-T间期,可引起严重心律失常,因而限制了临床继续应用。 来自于粘膜的刺激触发肠嗜铬细胞释放5-HT,激活5-HT4受体,将这些感觉刺激传输到与运动神经元偶联的中间神经元,中间神经元释放降钙基因相关肤(calcitoningene-regulatedpeptide,CGRP),作用于激动型(胆碱能或激肽能)运动神经元分泌ACh及SP,导致近端肠壁收缩运动;作用
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