5-HT受体拮抗剂

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1、5－HT受体拮抗剂近年来，恶性肿瘤的缓解率升高与化疗药物进展及大剂量化疗的应用相关，而许多化疗药物，由于其细胞毒性所引起的严重恶心呕吐常常使患者不能化疗而中止化疗计划。止吐治疗的目的是来预防或者减少与化疗有关的恶心、呕吐的频率和强度,从而完成治疗。传统抗呕吐药主要包括抗组胺药、抗胆碱能药、镇静剂、多巴胺受体拮抗剂和激素类，无论单一或联合用药，抗呕吐效果较低，尤其对强致吐药顺铂诱发的呕吐难以取得满意疗效，且毒副作用较大。随着对化疗性呕吐的病理、生理方面研究的深入，对5-羟色胺(5-HT)与呕吐发生

2、之间关系的不断认识，一类新的高效低毒抗呕吐药5-HT受体拮抗剂迅速发展，日益引起人们的重视，本文对此作一介绍。呕吐是胃贲门张开与腹部肌肉猛烈用力收缩引起的胃内容物经食管及口腔向外排出。呕吐中枢发动呕吐可直接由于各种传入神经的刺激;也可以间接由于其邻近位于第四脑室尾缘化学感受器触发区（CTZ）把各种外来的化学物质或内生代谢产物的刺激,传达给呕吐中枢而引起。以往,认为CTZ区的受体主要是多巴胺(DA)受体,使用多巴胺受体阻断剂胃复安确收到良好效果。随着对呕吐生理学研究认识,发现CTZ有5-羟色胺受体

3、。呕吐的发病机理5-羟色胺(5-HT)是人体内一种重要的中枢递质，根据目前的分类方法，其受体分为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4等四种类型及若干亚型。其中，5-HT3受体最初被称为M-受体。5-HT3受体拮抗剂的止吐作用机理5-HT3受体属于一种配基调控的离子通道型受体，广泛分布于中枢神经系统(小脑后支区AP)、孤束核(NTS)和外周神经系统(迷走神经、交感神经、副交感神经、肠神经等)的神经细胞上，介导5-HT诱发的去极化效应。这一效应可由2-甲基-5-HT所激动，又可被其选择性拮

4、抗剂所拮抗。随着对化疗所致呕吐的病理、生理方面研究的深入，对5-羟色胺与发生呕吐之间的关系也不断地被认识。有关呕吐的生理和解剖学研究表明，中枢和外周神经系统都参与了呕吐作用。肿瘤的化疗和放疗通过以下两条途径诱发呕吐：其一，引起体内某些细胞(如肠粘膜上的嗜铬细胞)释放5-HT，后者直接或通过兴奋腹部迷走神经兴奋AP和NTS。其二，直接作用化学感受器诱发区(CTZ)而兴奋AP和NTS，AP和NTS将兴奋传递至呕吐中枢(VC)，产生呕吐。放疗、化疗嗜铬细胞5-HT迷走神经兴奋呕吐CTZAP和NTS5-

5、HT3拮抗剂5-HT3拮抗剂5-HT3受体拮抗剂通过作用于迷走神经上的5-HT3受体抑制迷走神经传入纤维的兴奋，或通过作用于AP和NTS上的5-HT3受体抑制二者的兴奋，阻断向呕吐中枢的传入冲动，抑制了呕吐。目前，至少有8种5-HT3拮抗剂进入临床研究苯甲酰胺衍生物：batanopride（BMY-25801）、zacopride（AHR-11190）、RG12915。非苯甲酰胺类药物：呕必停(tro-pisetron,，ICS205-90)、枢复宁(ondansetr-on，GR38032F)

6、、康泉(granisetron，BRL43694A)、MDL7222及MDL73147。Batanopride由于有心血管毒性，临床应用受到一定限制。Zacopride剂量效应关系尚不明确，尚在继续观察。RG12915系新研制的5-HT3拮抗剂，尚在试用，最佳应用剂量尚未确定。MDL72222和MDL73147目前临床资料尚少，需进一步观察证实。非苯甲酰胺类5-HT3受体拮抗药物1、恩丹西酮、昂丹司琼（枢复宁、枢丹、欧贝、富米汀）2、托烷司琼（欧必亭）3、格拉司琼（康泉）4、阿扎司琼（欧立康定）

7、5、雷莫司琼（奈西雅）1、药理作用：本药是一种强效、高度选择性的5-HT3受体拮抗剂，化疗药物和放射治疗可引起小肠的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走传入神经兴奋而导致呕吐反射。本药的作用是阻断这种反射的发生。迷走传入神经的兴奋也可引起位于第四脑室的后支区释放5-HT，这也可以通过中枢机制触发呕吐。故此本药控制由细胞毒性化疗药和放射治疗引起的恶心呕吐的机理是由于拮抗外周和中枢的神经元5-HT3受体所致。恩丹西酮、昂丹司琼（枢复宁、枢丹、欧贝、富米汀）葛兰素制药有限公司2、药代动力学：口服本

8、药后，迅速吸收，在口服8mg后约1.5小时达到30ng/ml的血浆浓度高峰。口服本药的终末清除半衰期约为3小时，稳定分布量约为140L。本药的血浆蛋白结合率不高（70-76%）。本药在系统循环中的清除，首先是通过多种酶催作用在肝脏代谢。不到5％的摄入量在尿中直接排泄。重复服药不会改变药物动力学性质。研究表明，与年龄有关的口服生物利用度增加（65%）和半衰期延长（5小时）的变化是轻微的。对于患有肝脏严重损害的病人，本药体内清除率明显下降，清除半衰期延长（15－32小时），而口服生物利用度则接近10