脑胶质瘤的化疗--泰道的相关研究.ppt

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1、泰道及相关临床试验泰道®（替莫唑胺）研发历程1984，CancerResearchTechnologyLtd.首次发现替莫唑胺对大鼠脑胶质瘤的治疗作用1992，替莫唑胺Ⅰ期临床试验，证实其对人体脑胶质瘤的治疗作用1992，先灵葆雅与CancerResearchTechnologyLtd.签署替莫唑胺全球排他性专利开发经营权1993，先灵葆雅替莫唑胺获美国化合物专利（专利号：5260291），有效期至2013年11月1999，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤2002，先灵葆雅替

2、莫唑胺改善癌症治疗的发明专利在中国国家知识产品局备案并发布公开说明书（公开号CN1345240A）2005，EORTC26981国际多中心大型临床研究结果发布，奠定了替莫唑胺治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的金标准地位2005，先灵葆雅替莫唑胺被FDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤2008，先灵葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批准用于治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤，复发的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤生理pH条件下，替莫唑胺可自发转化为［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（MTIC）DennyBJetal.

3、Biochemistry1994;33:9045替莫唑胺—新型咪唑四嗪类药物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，经肾脏排泄甲基化重氮阳离子替莫唑胺通过DNA甲基化发挥细胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺产生细胞毒作用的主要机制：甲基化重氮阳离子是一种活性甲基化化合物，能够将甲基转移到DNA上，引起DNA蓄积性损伤，并最终经细胞凋亡导致细胞死亡。替莫唑胺作用机制示意图替莫唑胺引起DNA甲基化的位点位置/碱基%总加合物细胞毒作用O6鸟嘌呤5高N7鸟嘌呤70低N3腺嘌呤9低其他部位16低尽管O6-甲基鸟嘌呤加合物占整个替莫唑胺形成的

4、加合物的比例最少仅约为5％，但对于该药物的抗肿瘤活性至关重要。DennyBJetal.Biochemistry1994;33:9045SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的药代动力学特征口服生物利用度：100%迅速完全吸收达峰时间(Tmax)=0.39~1.33h可透过血脑屏障脑脊液:血浆=28~30%快速排泄，重复用药无蓄积作用半衰期（t½）=1.8h口服方便，生物利用度接近100%NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.重复用药，无蓄积性毒性NewlandsEsetal

5、BrJCancer1992;65:287-291.该研究也提示：肿瘤病灶内浓度显著高于正常脑组织内浓度BuclinT,etal.ClinCancerRes.2004;10:3728-3736.NeslandsESCancertreatRev1997;23:35-61.有效透过血脑屏障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的安全性非血液学不良反应恶心、呕吐和头痛最为常见（发生率6%）恶心与呕吐轻中度，呈自限性标准止吐治疗容易控制头痛常见于多数患者，但未判定与治疗用药的因果关系无中枢神

6、经系统毒性无脱发成人和儿童均良好耐受未发现继发性器官毒性反应SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的安全性血液学不良反应轻中度骨髓抑制容易处理，在7~10天内恢复最低点于每28天周期的第21~28天出现非蓄积性剂量限制性毒性反应(DLT)：血小板减少症±中性粒细胞减少症替莫唑胺同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为7%Sen.TedKennedySen.TedKennedyABCNews:15months,Standardtreatment,Standardsurvival.StuppRetal.NEnglJ

7、Med2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.EORTC26981研究：多形性胶质母细胞瘤治疗的里程碑III期试验替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益研究背景术后放疗一直是恶性胶质瘤的主要治疗方法术后同步放化疗作为一种新型治疗方案，可以显著延缓患者的中位生存期本研究的目的是为了比较术后单独放疗与替莫唑胺同步放化疗及辅助化疗长期治疗疗效及安全性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOnc

8、ol.2009;10(5):459-66.StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987TaphoornMJBetal.http//oncology.thelancet.compublishedonlinenovember17,2005.年龄18~70岁组织学证实GBM多中心、对照WHO体能状态<2