最新第四讲-抗菌药教学讲义ppt课件.ppt

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1、第四讲-抗菌药4.1绪论抗菌药(antimicrobial)指除抗生素以外的抗菌化合物，用于治疗细菌感染性疾病抗生素(antibiotics)特指微生物来源的，对病原微生物或肿瘤细胞有杀灭和抑制作用的药物本章讨论的抗菌药指的是合成来源的对细菌具有杀灭或抑制作用的化合物抗真菌药(antifugalagents)也在本章讨论抗结核药(Turberculostatics)包括抗生素类和合成类两大类，都放在本章讨论4.2磺胺类药物AntimicrobialSulfonamides磺胺米柯定，sulfamidochrysoidine,P78上中多马克磺胺，sullfanila

2、mide,P78上中体内转化前药P5764.2.1磺胺类药物的发现4.2.2磺胺药物的作用机制Wood-Fields学说磺胺结构与对氨基苯甲酸(PABA)接近PABA参与叶酸合成代谢磺胺阻断了叶酸的合成二氢蝶啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶PABA参与SMZ作用位点TMP作用位点致死合成（代谢拮抗原理）P80代谢拮抗原理设计与生物体内基本代谢物结构相似的化合物，干扰基本代谢物的吸收、合成、利用常用于化学治疗药的设计基本代谢物：叶酸、核酸、碱基、脂质4.2.3磺胺甲噁唑理化性质碱性被氧化被水解酸性乙酰化1.水中不溶解，但表现酸碱两性，在盐酸氢氧化

3、钠等中可溶解2.可水解、氧化，保存需避免潮湿3.体内可乙酰化，影响溶解度形成尿路结石4.3喹诺酮类抗菌药Quinolones4.3.1结构类型BAX生物电子等排体P567等电子体A环：吡酮酸母核生物电子等排体bioisosterism一组化合物的价电子数和排布相似，或者具有相似的原子、基团；可产生相似、相近或相关的生物活性的。用于结构母核或取代基的替换，以优化先导化合物。生物电子等排体bioisosterism卤素：-F,-Cl,-Br,-I,-H,-CN,-CF3,-CH3羟基：-OH,-NH2,-CH2OH,-NHR脂肪族碳：-S-,-O-,-CH2-CH2-羧

4、基：-CONH,-SO2NH芳香环：各种芳香杂环4.3.2喹诺酮类药物的发展萘啶酸是第一个喹诺酮类抗菌药1962年合成，第一代喹诺酮抗菌谱较窄，对G-中等活性，对G+和绿脓杆菌无作用Nalidixicacid萘啶酸P70上二先导化合物LeadcompoudP551从现有药物的合成副产物中发现先导化合物先导化合物LeadCompound先导化合物对给定的靶标要呈现一定的活性、选择性；同时符合类药性，具有可开发性先导化合物因为活性、安全性、药代动力学性质等因素不能成为药物先导化合物的发现和优化是药物化学的重要任务先导化合物的发现磺胺类——基于筛选发现先导化合物（磺胺米

5、柯定）磺胺类——从代谢产物发现先导化合物（对氨基苯磺酰胺）喹诺酮——从药物合成副产物发现先导化合物其它方法陆续介绍4.3.2喹诺酮类药物的发展吡哌酸，第二代喹诺酮对G-较强活性，对G+和绿脓杆菌弱作用Pipemidicacid吡哌酸P70中二4.3.2喹诺酮类药物的发展诺氟沙星，第三代喹诺酮6位F取代是第三代和第四代的结构特征，氟喹诺酮(-floxacin)对G-和都有G+都有较好活性，对支原体衣原体分支杆菌等有活性Norfloxacin诺氟沙星P70中二4.3.3喹诺酮类药物的作用机制细菌DNA回旋酶（Gyrase）是喹诺酮类药物的靶标喹诺酮作用位点4.3.4喹诺

6、酮类药物的构效关系以喹啉羧酸为母核1位以乙基或与其体积类似的环丙基活性最好3位和4位的羧基与羰基是活性必须基团5位小体积给电子基可增强活性氨基活性最好6位F取代过膜性质好5位小体积给电子基有利于增大4位电子密度7位引入杂环可以扩大抗菌谱，哌嗪环活性最好8位取代基可选范围大与1位拼环减少毒性活性增强4.3.4喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的毒性酮基和羧基与金属粒子络合环丙基抑制CYP450吡咯烷基取代抑制CYP450少数药物哌嗪基取代增加中枢渗透，产生中枢毒性，有胃肠道反应和心脏毒性F取代有光毒性青少年和孕妇、老人慎用4.3.4喹诺酮类药物的构效关系总结：一乙基环

7、丙基；三羧四酮；五氨基；六氟七哌嗪八环氧1位环氧取代活性好5位氨基提高活性7位哌嗪提高活性，扩大抗菌谱8位F取代活性提高，但是有光毒性司帕沙星Sparfloxacin,司帕沙星，P72三行左环丙沙星Ciproflioxacin通过对诺氟沙星结构改造而得到，活性优于诺氟沙星环丙基比乙基更垂直于母环平面吸收受到茶碱影响，1位环丙基取代受影响最大，乙基次之酸碱两性，金属络合性P76中左氧氟沙星Levofloxacin第一个手性喹诺酮类药物MIC是右旋体的1/8倍，消旋体的1/2水溶性是右旋体的8倍毒性最小的喹诺酮类药物存在抗生素后效应(Postantibiotic