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1、38抗菌药物概论化学治疗(chemotherapy)对所有病原体包括微生物,寄生虫所致疾病以及肿瘤的药物治疗化学治疗药物抗微生物药(antimicrobialdrugs)抗菌药(antibacterialdrugs)抗真菌药(antifungaldrugs)抗病毒药(antiviraldrugs)抗寄生虫药(antiparasiticdrugs)抗肿瘤药物(anticancerdrugs)第一节抗菌药物的常用术语抗菌谱(antibacterialspectrum)抗菌药(antibacterialdrugs)指抗菌药物的抗菌范围广谱抗菌药:对多种病原微生物有效的抗菌药四环素/氯霉素/广谱
2、青霉素/广谱头孢菌素窄谱抗菌药:仅对一种或某属细菌有效的抗菌药异烟肼结核杆菌青霉素G+菌最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)抗菌药(antibacterialdrugs)体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度衡量抗菌药体外抗菌活性的指标能杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度衡量抗菌药体外抗菌活性的指标最低杀菌浓度(minimumbactericidalconcentration,MBC)抗菌药(antibacterialdrugs)评价化学治疗药物有效性和安全性的指标用LD50/ED50或LD
3、5/ED95表示化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)抗菌药物初次接触细菌时有强大的抗菌效应,再度接触不再出现该强大效应,或连续接触后抗菌效应不再明显增强,需要间隔相当时间才会再起作用.首次接触效应(firstexposeeffect)氨基糖苷类抗菌药(antibacterialdrugs)细菌与抗生素短暂接触,抗生素浓度下降低于MIC或消失后,细菌生长仍受到持续抑制的现象抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE)浓度依赖性抗菌药浓度越高,抗菌活性越强:氨基糖苷类/喹诺酮类时间依赖性抗菌药抗菌效力与药物浓度在一定范围内持续时间有关抗菌活性在4倍M
4、IC时基本饱和,增加浓度对抗菌效力无明显改变β-内酰胺类第二节抗菌药物的作用机制抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制抑制细菌细胞壁合成抑制胞质中胞壁酸五肽合成磷霉素,环丝氨酸抑制胞膜上双糖肽合成万古霉素,杆菌肽抑制膜外肽聚糖交联β-内酰胺类,糖肽类抗菌药物作用机制抑制蛋白质合成结合核糖体50S亚基大环内酯类,林可霉素类,氯霉素类,达托霉素,链阳性菌素结合核糖体30S亚基四环素类,氨基糖苷类氨基糖苷类可影响蛋白合成全过程抗菌药物作用机制抑制核酸合成抗叶酸代谢抑制RNA合成抑制DNA合成增加细胞膜通透性多粘菌素:与膜磷脂结合,增加膜透性两性霉素B:与膜固醇结合,增加膜透性磺胺类:抑
5、制二氢叶酸合成酶利福平:抑制RNA聚合酶喹诺酮类:抑制拓扑异构酶II＆IV第三节细菌耐药性细菌耐药性(antimicrobialresistance,AMR)细菌耐药性(antimicrobialresistance,AMR)细菌耐药性(antimicrobialresistance,AMR)常规治疗量下细菌对药物的敏感性下降甚至消失,导致抗菌药物疗效下降或无效细菌耐药性(antimicrobialresistance,AMR)细菌耐药性(antimicrobialresistance,AMR)固有耐药(intrinsicresistance)获得性耐药(acquiredresistanc
6、e)由细菌染色质基因决定,不会消失链球菌氨基糖苷类;肠道G-杆菌青霉素多由质粒耐药基因介导,可消失质粒耐药基因可转移至染色质,转变为固有耐药β-内酰胺酶β-内酰胺类细菌耐药机制细菌耐药机制产生抗菌药物灭活酶β-内酰胺酶水解β-内酰胺类氨基糖苷类钝化酶乙酰化/腺苷化/磷酸化氨基糖苷类氯霉素乙酰转移酶氯霉素酯酶大环内酯类核苷转移酶林可霉素细菌耐药机制抗菌药物作用靶点改变靶蛋白结构改变,降低抗菌药物亲和力拓扑异构酶II突变喹诺酮类耐药靶蛋白数量增加,中和抗菌药物产生新的蛋白替代靶蛋白功能甲氧苄啶耐药大肠杆菌产生大量二氢叶酸还原酶MSRA产生PBP2a替代PBP产生保护靶蛋
7、白的蛋白,阻碍药物与靶蛋白结合G-杆菌产生Qnr阻断氟喹诺酮类与拓扑异构酶II&IV结合细菌耐药机制降低外膜通透性外膜通道蛋白OMP结构改变和数量减少四环素OmpF减少增强药物主动外排系统外排系统选择性低,常导致多重耐药ABC/MF/RND蛋白过表达细菌多重耐药(multi-drugresistance,MDR)细菌对多种药物耐药甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MSRA)产生β-内酰胺酶和PBP2a青霉素耐药肺炎球菌
