免疫球蛋白在儿科的应用与认识.ppt

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1、免疫球蛋白在儿科的应用与认识中山大学附属第二医院儿科李文益免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)●主要成分是丙种球蛋白(rglobulin)其他为IgM、IgA、IgD、IgE●是B淋巴细胞或浆细胞产生的具有免疫功能的球蛋白●能够特异性结合抗原和介导免疫应答功能●1952年首次用于免疫缺陷病的治疗制剂分类●按来源分：人Ig；胎盘Ig(仅用于肌注)●按给药目的分：普通Ig；特异免疫球蛋白(抗毒素、抗菌血清、抗病毒血清)●按给药方法分类：IMIgIVIg(由数千名健康献血者血浆混合后制备而成)IVIg制剂要求(1982年WHO制订)①制剂中IgG单体>90%，聚合体<5%，碎

2、片<10%，(聚合体→暴露Fc受体→激活补体→过敏反应)②抗体具有抗病毒抗原和抗细菌抗原的双重功能③Fc相关功能(如活激补体、连接Fc受体能力)不受影响④包括IgG4个亚类(IgG160～70%,IgG214～20%,IgG34～8%,IgG2～6%)⑤IgG生物T1/2正常⑥乙肝抗体>0.1U/ml，甲肝抗体>1:1000/ml，必须排除丙肝病毒IVIg药代动力学●注射后15分钟血浆达到峰值24小时后降低峰血20%～30%3d未降至50%，4～7d每天降10%d23～28恢复原来血浆中的基础水平●注射200mg/kg，Cmax2.5～3.0g/L500mg/kg，Cmax10g/L

3、●IgG的T1/2为18～32d●IgG的浓度愈高，分解代谢也愈快药理作用●补充和替代Ig缺陷(原发性、继发性)●获得对各种微生物感染的抵抗力(有抗病毒抗原和抗细菌抗原的双重功能)●有较强的免疫调节作用，用于治疗自身免疫性疾病●可阻断异常免疫反应，减少血管内皮细胞的炎症反应(川崎病)IVIg免疫调节活性●改变循环和淋巴组织中淋巴细胞的数量●抑制淋巴细胞(和其他白细胞)的活性：▲IVIg与细胞表面蛋白相互作用▲IVIg与细胞因子与其他可溶性调节因子的结合●封闭FcγR(IgGFcreceptor)●诱导抑制性FcγR●与补体途径相互作用●基因型网络间相互作用IgGFc受体(FcγRs)

4、●免疫球蛋白高级家族成员●基因位于1q21-24●主要分为三类(见下表)FcrR的分类和特性FcγRⅠ(CD64)αγ2G1=G3>>G4>G2Mo、Ma、PMNFcγRⅡ(CD32)G1=G3>>G2>G4FcrRⅡAαR/HB1R亲和力低，不与Mo、Ma、PMNG3连结FcγRⅡBαB、Mo、MaFcγRⅡCαMo、Ma、PMNFcγRⅢ(CD16)G1、G3>>G2、G4FcγRⅢAαγ2F/V158F亲和力低Ma、Mo、Wk、T亚群FcγRⅢBα(GP1)NA1/NA2NA2亲和力低PMNFcγR(IgGFcrecentor),R-arginine,H-histidineF-

5、phenylalaineV-Valine,NA-neutrophilantigenGPI：糖化磷酯酰肌醇分类结构等位基因IgG亚型分布●除FcγRⅢB外，全部为跨膜糖蛋白●FcγRⅢB在中性粒细胞表面表达为GPI连接分子●一些是单链，一些与γ或δ链形成双链●γ或ζ链是细胞内活动信号传导重要成分△γ链是FcγRs作用于IgE、IgA的成分△ζ链是T细胞抗原受体/CD3信号复合物的一部分FcrRs的作用●FcγRs在天生免疫系统的效应细胞和适应性免疫系统的抗体产生细胞之间起重要关联作用●FcγRs的功能依靠：▲细胞表达类型▲转导活性的信号或抑制信号(例如FcγRⅡB)●FcγRs的异常调

6、节可能与自身免疫性疾病的自身抗体和免疫复合物和产生有关●FcγR多态性与自身免疫疾病发展或加重有关，也与IVIg治疗效果有关人类FcrR的多态性●3种低亲和力FcγRs：FcγRⅡA、ⅢA、ⅢB●其多态性位于胞外FcγR的Fc结合蛋白●影响FcγR与各种IgG亚型的亲和力●FcγⅡA：▲主要突变点为131位氨基酸(R131或H131)▲基因型RR，RH，或HH▲FcγRⅡA-H131与IgG3亲和力高，是唯一与IgG2相互作用的FcγR▲对IgG2被复红细胞的消化●FcrRⅢA▲表达为Ma、Nk、T细胞亚群的跨膜受体▲主要突变点在胞膜外侧面158位氨基酸(V158或F158)▲对Ig

7、G1和IgG3亲和力FcγRⅢA-V158高于F158▲FcγRⅢA-V158能与IgG4相互作用●FcrRⅢB▲中性粒细胞表达GPI描FcγRⅢB是吞噬免疫复合物的重要受体▲NA多态性引起二种独立FcγRⅢBFcγRⅢB-NAⅠ，FcγRⅢB-NA2▲对IgG1、IgG3有较高亲和力：NA1>NA2免疫性疾病FcrR多态性●FcγR多态性影响IgG-FcγR的相互作用▲与IgG-FcγR相互作用有关的疾病受多态性影响▲FcγR多态性影响IgG治疗效果★特