第三章---有机药物官能团的引入-转换和保护.ppt

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1、第三章有机药物官能团的引入，转换和保护一、官能团的引入1．饱和碳原子上官能团的引入饱和碳原子上官能团的引入主要是通过自由基取代反应完成。通过自由基取代，可在饱和碳原子上引入卤素、硝基和磺酸基等官能团。在药物合成反应中起重要作用的是C―X的建立。（1）饱和烃的卤代的反应饱和烃的卤代反应多属于自由基历程，由于饱和烃上的氢原子活性小，需要在高温气相条件下或紫外光照射下或在其它自由基引发剂存在下才能同卤素进行反应。例如：卤代试剂除氯和溴外，还有硫酰氯、磺酰氯、次卤酸叔丁酯、N―卤代仲胺，N―溴代丁二酰亚胺（NBS）等。后三种卤代试剂均具有比卤素好的选择性。后三种卤代试剂均好的选择性。例如

2、：（2）烯丙基化合物和烷基芳烃α―卤代烯丙基化合物的α―卤代是合成不饱和卤代烃的重要方法。此反应也属于自由基历程。使用的溴化剂为N―溴代丁二酰亚胺（NBS）。烷基芳烃α―氢被卤素取代，合成α―卤代芳烃的重要方法。例如：常用活性大的氯化试剂：有N―氯代丁二酰亚胺、N―氯代―N―环已基苯磺酰胺、三氯甲烷磺酰氯、次氯酸叔丁酯等。2．芳环上官能团的引入亲电取代反应是在苯环上引入官能团的重要方法。常见苯的亲电取代反应有：磺化反应为可逆反应：利用这种可逆性保护芳环上的某一位置例如：用甲苯制备邻氯甲苯氯甲基化反应的应用氯苄上的氯十分活泼，这样―CH2Cl便可进一步转化为―CH2OH、―CHO、

3、―CH2CN、―CH2COOH、―CH2NH2等。即：烷基苯侧链的卤代和氧化：烷基苯的侧链，在光照或加热条件下，可发生自由基历程的卤代反应。烷基苯的氧化反应及应用在高锰酸钾或重铬酸钾等氧化剂作用下烷基侧链被氧化为羧基。苯环上连有两个不等长的碳链，通常是长的侧链优先被氧化。二、官能团之间的相互转换1．烯烃的官能团化烯烃的官能团化主要发生在碳碳双键及其邻位碳（α―C）上。烯烃的主要官能团转化反应有：2．炔烃的官能团化炔烃的官能团化主要发生在碳碳三键上。其主要的反应有：3．羟基羟基是一个非常重要的官能团。醇羟基的转换反应有：4．卤代烃卤代烃在有机药物合成中的主要反应有：5．硝基硝基可被

4、还原为氨基，氨基再发生重氮化反应，可以被多种原子和基团取代，生成一系列重要的化合物。6．氨基氨基的重要转换反应有：7．羰基醛、酮羰基的重要转换反应有：8．羧基羧酸及其衍生物的主要反应有：羧酸衍生物的反应羧酸衍生物的主要转化反应三、官能团的保护为了能够使主反应顺利进行，避免一些官能团参与反应或在反应中遭到破坏，可先将这些官能团保护起来，不使其作用，而只留特定要作用的官能团进行反应。事后再将保护基除去。例如：1．碳氢键的保护末端炔烃中碳氢键，需要加以保护。常用的炔氢保护基为三甲基硅。2．羟基的保护保护醇羟基的方法有3类：醚类、缩醛或缩酮类、酯类。（1）转变成醚①甲醚（ROCH3）通常

5、用硫酸二甲酯，在氢氧化钠和氢氧化钡存在下在DMF和DMSO溶剂中反应而制得。即：②叔丁醚ROC(CH3)3：将醇的二氯甲烷溶液或悬浮液在H2SO4或BF3-H3PO4复合物中，在室温与过量的异丁烯作用可得到叔丁醚。脱保护基通常用无水CF3COOH或HBr–CH3COOH溶液。当分子中存在对酸敏感的基团时不适用。③苄醚ROCH2ph苄基广泛用于保护糖类及氨基酸的醇羟基。采用催化氢解或用金属钠在乙醇（或液氨）中还原除去。例如：④三甲硅醚ROSi(CH3)3用三甲基氯硅烷在二级胺中与醇类作用即可制备.在含水醇溶液中加热回流即可除去.广泛用于保护糖类、甾类和其它醇羟基。（2）转变成酯保护

6、基由醇与相应的酰氯或酸酐反应导入。保护基可通过碱性水解，或在锌–酮的乙酸溶液中除去。六种典型酯保护基的引入和除去条件表示如下：（3）转变缩醛或缩酮2,3–二氢–4H–吡喃在酸的催化作用下，与醇类起加成反应，生成四氢吡喃醚衍生物。此保护基广泛用于炔醇、甾类及核苷酸的合成中。3．氨基的保护（1）质子化采用氨基质子化，占用氮上的未共用电子对，阻止取代反应的发生，这是保护氨基最简单的办法。此方法仅用于防止氨基的氧化。（2）转变为酰基衍生物常用的酰化试剂为酰卤和酸酐，保护基可以在酸性或碱性条件下水解除去。邻苯二甲酸酐与伯胺反应生成的邻苯二甲酰亚胺，可用于保护伯胺。脱保护可用酸性或碱性条件下

7、水解法或采用肼解法。（3）转变为烃基衍生物用胺与溴或氯代三苯甲烷在碱存在下可制三苯甲基衍生物。用胺和氯化苄在碱存在下可制备苄基衍生物，脱苄基可用催化氢化或Na加液NH3处理。例如：4．羰基的保护（1）形成缩酮或其等价物（2）使用隐藏性羰基隐藏性羰基常用生成烯醇及烯胺衍生物保护羰基。例如：5．羧基的保护用形成酯的方法保护羧基。甲酯和乙酯可用羧酸直接与甲醇或乙醇反应制得，用碱水解。叔丁酯可由羧酸先转变为酰氯，再与叔丁醇作用或由羧酸与异丁烯直接作用制得。苄酯由羧酸与苄基卤在碱性条件下反