肝衰竭发病机制及其处理研究进展

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1、肝衰竭发病机制及其处理研究进展第三军医大学西南医院全军感染病研究所重庆王宇明近年，全球肝衰竭研究队伍日益壮大和关注日趋增多。例如，2000年美国成立了急性肝衰竭研究小组（ALFSG），近年先后出台了多部相关指南及论文等。2006年10月出台的《肝衰竭诊疗指南》是我国第一部有关肝衰竭的指南。2008年首尔APASL年会特设了慢加急性肝衰竭（ACLF）专题会议，2008年和2009年香港的沪港肝病年会及APASL年会分别特设了肝衰竭和人工肝治疗专题会议。2009年哥本哈根的EASL年会也特设了ACLF专题会议。肝衰竭研究的核心问题是发病机制，而发病机制的研究应当为

2、肝衰竭的处理即防治服务。为此，本文结合有关肝衰竭发病机制及其处理将最新研究热点进展介绍如下。一、HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗发展史1.观念的变化：对于HBV病毒在HBV相关肝衰竭中的作用的认识在不断变化，可将之总结为“病毒无关论、病毒有关论及病毒主导论”三个阶段。过去认为病毒仅与肝炎急性期相关（病毒无关论），当时所谓“肝炎后肝硬化”指肝炎已结束，只留下肝硬化。此后逐渐肯定了与病毒与肝炎全过程有关（病毒有关论），但对核苷类似物（NAs）疗效和不良反应仍持保留态度。目前则认为病毒在全过程起主导作用（病毒主导论），并强调早期和长期治疗。2.抗病毒治疗适应证的病毒载量

3、要求：关于HBV相关肝衰竭进行抗病毒治疗的病毒载量要求尚无一致意见。最先认为HBVDNA应≥1×106拷贝/ml，以后则提出HBVDNA应≥1×105拷贝/ml。2006年中国肝衰竭指南提出HBeAg阳性者HBVDNA应≥1×105拷贝/ml；而HBeAg阴性者应≥1×104拷贝/ml。我们提出，应进一步应放宽至HBeAg阳性者HBVDNA≥1×104拷贝/ml；HBeAg阴性者≥1×103拷贝/ml。中国肝衰竭治疗指南中认为只需要HBVDNA为阳性。Keefe等认为失代偿性肝硬化者对病毒载量的要求为HBVDNA可测出（300拷贝/ml）。2005年AASLD

4、急性肝衰竭指南中的要求为HBsAg为阳性即可。二、免疫抑制诱导性急性肝衰竭（纤维淤胆性肝炎）—HBV再激活相关肝衰竭的防治1.免疫抑制感染者的抗HBV发展史：对于免疫抑制感染者，过去认为只有HBsAg阳性，并具有明显HBV复制才须进行抗病毒治疗。此后随着研究的发展，提出只要HBsAg阳性，不一定有HBV复制的病人也可进行治疗。而现在认为只要任一HBVM阳性，不须HBV复制即可进行治疗。由于治疗条件的逐渐放宽，使得过去易因耐药而失败的被动治疗发展为现在的主动预防，从而避免了耐药并缩短了治疗疗程。2.HBV再激活相关肝衰竭的新认识：免疫抑制剂是HBV再激活的强诱导

5、因素；任一HBVM阳性的感染者均可发生；为病毒直接致病机制，大量病毒复制导致肝细胞营养耗竭；免疫麻痹（与免疫耐受完全不同）是损伤前提；处理上强调以预防为主，应放宽NAs的适应证（HBVM阳性即可）。4三、肝衰竭的抗感染预防和治疗1.经验性的抗生素治疗（1）指针：培养提示有明确的分离菌株；肝性脑病恶化或II/III度肝性脑病；顽固性低血压；存在全身炎症反应综合征证据；体温＞38℃或＜36℃；白细胞计数＞1.2万或＜4000/mm3；脉搏＞90次/分；等待肝移植者。（2）药物：首选覆盖革兰阳性菌和革兰阴性的广谱抗生素（如Ⅲ代头孢菌素）；静脉导管相关性脓毒症和/或M

6、RSA感染推荐使用万古霉素；应用抗生素后未取得快速显效者应加用抗真菌药物；不推荐使用氨基糖苷类抗生素（肾毒性）。四、脑水肿/脑病机制及其防治—低温疗法的应用1.低温疗法治疗脑水肿/颅高压的机制：减少脑组织能量代谢（包括代谢和电生理成分）；可能抑制亚临床癫痫活动；脑血流及其自动调节的正常化；减轻无氧酵解及星状细胞的氧化应激；降低脑细胞外谷氨酸盐，并使脑渗透压正常化；逆转全身炎症反应综合征（SIRS）；降低一氧化氮代谢。表1急性肝衰竭（ALF）时低温疗法预防脑水肿和颅内高压的机制病理生理靶潜在作用氨脑氨浓度↓动脉血氨浓度↓肠道细菌氨生成↓肾释放氨至血↓蛋白溶解↓脑

7、渗透压预防脑乳酸和丙氨酸积聚预防脑有机液的变化脑细胞外间隙谷氨酰胺积聚↓谷氨酰胺所致星形细胞肿胀↓乳酸积聚↓脑血管血液动力学恢复脑血管自动调节脑血流及脑氨的摄取↓预防脑高代谢脑糖代谢脑的糖和氧代谢率↓自发乳酸和丙氨酸合成增加的缓解细胞因子的动脉浓度及脑生成↓亚临床癫痫活动癫痫活动↓2.镇静与镇痛：选用药物的原则是：丙泊酚应用较多，优点为恢复清醒的时间短于从苯二氮卓类可减少脑部血流并降低颅压，但其缺点是通过增加γ-氨基丁酸神经传递可加重脑病；推荐使用鸦片类制剂来防止或治疗不适；芬太尼半衰期越短越好；不推荐应用吗啡或哌替啶。五、凝血障碍的防治4主要防治原则是：纠正

8、出血倾向的目标为INR～1.5和血小板