肝胰岛素抵抗发病机制的研究进展

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1、肝胰岛素抵抗发病机制的研究进展【摘要】肝胰岛素抵抗的特征性表现为胰岛素抑制内源性葡萄糖生成的能力减弱和肝糖原合成减少，一旦高分泌量的胰岛素亦无法代偿，即出现空腹血糖升高。胰岛素受体底物蛋白-2信号转导异常、游离脂肪酸、胰淀素等均可引致肝胰岛素抵抗。减轻肝胰岛素抵抗,作为治疗型糖尿病是很有前景的。【关键词】肝；胰岛素抵抗；胰岛素受体底物蛋白-2信号转导；游离脂肪酸；胰淀素【Abstract】Hepaticinsulinresistanceischaracteristicoftheinsulininhibitionofe

2、ndogenousglucoseproductionweakeningandtheabilityoftheliverglycogensynthesisdeclining.Oncehighsecretionofinsulincannotbecompensated,thatis,impairedfastingglucoseoccurs.Insulinreceptorsubstrate--mediatedsignalingtransductionpathwayabnormality,freefattyacids,amyli

3、n,etc.,cancausehepaticinsulinresistance.Reducinghepaticinsulinresistance,asthetreatmentoftypediabetesispromising.【Keywords】liver；insulinresistance；insulinreceptorsubstrate--mediatedsignalingtransductionpathway；freefattyacids;amylin肝脏是能量代谢的重要器官，也是胰岛素作用的主要靶器官，维持空

4、腹状态下的内生性糖的产生和输出及进食后糖的吸收、利用和存储。肝脏胰岛素抵抗主要是指胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出的能力下降,HGP主要是由糖异生和糖原分解两部分组成。GNG是指非糖物质,如乳酸、烯丙醇、生糖氨基酸、甘油等合成葡萄糖；GL是指动用储存在肝脏中的糖原提供葡萄糖。近年来,对肝脏胰岛素抵抗机制的研究逐渐成为热点,本文就此做一简要综述。1胰岛素受体底物蛋白-2信号转导与肝胰岛素抵抗研究发现，IRS-2分布广泛,主要在肝脏和胰岛β细胞中表达,在胰岛素代谢效应方面,主要促进肝糖原合成和抑制肝糖输出。胰岛素信号级联的IRS

5、-2分支信号与肝细胞胰岛素敏感性密切相关，IRS-2-/-小鼠肝细胞PI3-K活性相对于野生型鼠减低50%，导致下游信号分子磷酸化障碍，并且无法通过增加IRS-1蛋白含量或提高酪氨酸磷酸化来代偿［1］。IRS-2/PI3-K信号是胰岛素在肝脏发挥生理效应的主要信号转导通路，目前发现诸多因素均可通过影响IRS-2信号转导而导致肝胰岛素抵抗。蛋白和脂类磷酸酶蛋白和脂类磷酸酶活性增高可导致肝胰岛素抵抗，机制是通过磷酸化/去磷酸化IRS信号途径的磷酸化位点或者是与IRS密切相关的酶，下调信号转导。蛋白酪氨酸磷酸酶1B是一种在

6、胰岛素敏感组织广泛表达的磷酸酯酶，与胰岛素受体结合后使之去磷酸化，抑制胰岛素信号转导。无论是在体内还是体外，PTP的抑制剂都具有类似胰岛素的作用。研究发现在MSG所致胰岛素抵抗小鼠，PTP1B在肝细胞的表达是增加的，运用PTP1B反义寡核昔酸减少ob/ob小鼠肝细胞PTP1B的表达，IRS-2的酪氨酸磷酸化作用增加4倍，PI3-K活性提高3倍，显著上调IRS-2信号转导，提示PTP1B在肝胰岛素抵抗中可能起重要作用［2，3］。第10号染色体同源丢失性磷脂酶一张力蛋白基因其编码的蛋白质与磷脂酶和细胞张力蛋白同源，并在许

7、多肿瘤中伴有第10号染色体的同源性丢失。抑癌基因Pten由1209个核苷酸编码403个氨基酸组成一条多肽链，在第122～133位的氨基酸序列符合蛋白酪氨酸磷酸酶及双特异性磷酸酶催化区核心基序，是迄今为止发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因。Pten将磷酸根从酪氨酸去除，抑制酪氨酸磷酸化从而负性调节PT3-K/AKt信号途径。研究发现选择性的删除鼠类肝脏的Pten，虽然导致小鼠的游离脂肪酸合成增加并有肝肿大和脂肪肝的发生，但肝脏的胰岛素敏感性增强，肝糖原合成增加，空腹血糖水平降低，提示Pten是潜在的干预治疗肝胰岛素抵

8、抗或2型糖尿病的分子靶点［4］。糖原合酶激酶-3通过磷酸化糖原合酶抑制肝糖原的合成，增加肝糖的产生和输出。IRS-2/PI3-K信号激活蛋白激酶C，PKC又可磷酸化GSK使之失活，从而减少肝糖输出。Zncker肥胖大鼠这一信号调节下调，予以GSK抑制剂后可增加肝糖原合成及胰岛素刺激的葡萄糖转运［5］。2型糖尿病空腹血糖升高现被认为是肝糖异生增加