激素抵抗型哮喘发病机制研究进展论文

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1、激素抵抗型哮喘发病机制研究进展论文［摘要］激素抵抗型哮喘是对较大剂量的糖皮质激素治疗反应很差的哮喘。综述了近5a来国内外对激素抵抗型哮喘分类，重点从细胞功能、细胞因子、转录调节、热休克蛋白基因调节、自身调节的角度探讨了继发性激素抵抗型哮喘的发病机制。随着对哮喘本质认识的深入，治疗的重点转变为预防和控制气道炎症和气道高反应(AHR)［1］。糖皮质激素(简称激素)是强有力的抗炎药物［2］。如何充分发挥激素的治疗效应，减少激素的副作用，是临床医生十分重视的问题。激素对哮喘的治疗作用存在很大差异。临床上

2、有一部分哮喘病人对激素治疗产生抵抗，使其治疗比较困难或导致严重的副作用。激素抵抗型(steriod-resistant,SR)哮喘，是指那些用大剂量激素(一般为口服泼尼松40mg·d-1)治疗1ol·L-1和（1.54±0.06）nmol·L-1（P＜0.01）。说明GR激素结合区的突变可能是原发性SR哮喘的发病原因之一。继发性SR哮喘继发性SR哮喘是由于继发性GR缺陷，使GR与激素或（和）特异性DNA结合部位的亲和力下降等异常所致。其病人易出现柯兴氏综合征的迹象和症状，其清晨血浆皮质醇浓度下降

3、。其发病机制可能为：1细胞功能异常通过在SR哮喘发病机制中可能起作用的细胞如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等研究表明，T淋巴细胞起关键作用。Sher等［4］研究发现，哮喘病人不论是SR哮喘还是SS哮喘，都有T淋巴细胞GR缺陷，只是SR哮喘下降的程度比SS哮喘明显。大多数SR哮喘的GR缺陷局限于T淋巴细胞，仅极少数不只限于T淋巴细胞。Joseph等［5］通过几种激素不同浓度时对SR哮喘和SS哮喘中T淋巴细胞的作用发现，SR哮喘中半抑制浓度(IC50)大约是SS哮喘的100倍，且在氢化可的松和布地奈

4、德的治疗中有统计学意义。生理浓度的氢化可的松不能抑制SR哮喘中植物凝集素（PHA）诱导的T淋巴细胞分化，但对SS哮喘的T淋巴细胞有显著抑制作用，说明内源性氢化可的松可能对抑制SR哮喘病人气道炎症无效。也说明，激素抵抗是T淋巴细胞在基础水平上仍处于活化状态，使得激素的作用不敏感。孙永昌等［6］发现泼尼松治疗前SR哮喘和SS哮喘病人血清中可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)的水平均显著高于正常对照组(P＜0．001），说明哮喘病人外周血T淋巴细胞处于活化状态。泼尼松治疗后SS哮喘中sIL-2R水

5、平显著下降，但SR哮喘的sIL-2R无明显变化。泼尼松对SR哮喘中T淋巴细胞增殖的抑制作用显著低于SS哮喘。但氧化苦参碱(oxymatrine）和胸腺免疫抑制物对T淋巴细胞增殖的抑制作用在2组之间无显著性差异。说明T淋巴细胞对激素的反应性降低及由此引起的T淋巴细胞持续活化是SR哮喘的免疫特点。2细胞因子调节异常Jeffey等［7］通过在体外培养发现，与正常组相比，SR哮喘病人的外周血单个核细胞（PBMC）单独培养24h后，其PBMC中GR亲和力明显下降，且培养48h后可恢复正常。但加入白细胞介素

6、-2（IL-2）和白细胞介素-4（IL-nbsp;4）培养后其GR亲和力的下降却无明显改善，且此IL-2和IL-4的作用可被γ-干扰素（IFN-γ）阻止。IL-2和IL-4协同作用使T淋巴细胞的GR亲和力和T淋巴细胞对激素的反应性下降。这说明在哮喘持续炎症过程中，某些细胞因子可能使GR对激素的反应性受损。激素不能抑制他们诱导的T淋巴细胞分化和细胞因子的分泌。Leung等［8］认为SR哮喘可能与辅助性T淋巴细胞亚群（Thl／Th2）细胞因子基因表达的改变有关。一般说来，变应性哮喘气道中Th2细胞占

7、优势，其表达的IL-4、白细胞介素-5（IL-5）等导致IgE合成增加和以嗜酸性粒细胞为主的气道炎症，故细胞因子分泌和进行性炎症可导致SR哮喘。SR哮喘病人与SS哮喘相比，治疗前其支气管肺泡灌洗液（BALF）中细胞表达IL-2，IL-4明显得多，但INF-γ和IL-5信使核糖核酸（mRNA）表达无明显差异。治疗后2组IL-2表达均无明显改变，但SS哮喘BALF中mRNA阳性细胞表达IL-4，IL-5的数量明显下降，IFN-γ转录增强，而SR哮喘中IL-4，IL-5无明显变化，IFN-γ却意外地下

8、降。说明SR哮喘中IL-4，IL-5水平较高，而IFN-γ水平较低。故SR哮喘与气道中编码Thl／Th2细胞因子的基因表达调节障碍有关。Spahn等［9］用3H-地塞米松放射配基分析法和Scatchard分析证明，与SS哮喘相比，SR哮喘病人气道中白细胞介素-13（IL-13）mRNA表达的水平明显增高。IL-13（其性质和IL-4相似）对非T淋巴细胞群，尤其是单核细胞系中GR亲和力有显著降低作用，使这些细胞中氢化可的松对抑制脂多糖（LPS）诱导白细胞介素-6（IL-6）产生的作用显著降低。孙永