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1、肝胰岛素抵抗发病机制的研究进展【摘要】肝胰岛素抵抗的特征性表现为胰岛素抑制内源性葡萄糖生成的能力减弱和肝糖原合成减少，一旦高分泌量的胰岛素亦无法代偿，即出现空腹血糖升高。胰岛素受体底物蛋白-2信号转导异常（影响因素如:蛋白和脂类磷酸酶、脂源性细胞因子、过氧化物酶体增生物激活受体等）、游离脂肪酸、胰淀素等均可引致肝胰岛素抵抗。减轻肝胰岛素抵抗,作为治疗2型糖尿病是很有前景的。【关键词】肝；胰岛素抵抗；胰岛素受体底物蛋白-2信号转导；游离脂肪酸；胰淀素【Abstract】Hepaticinsulinresistanceischaract
2、eristicoftheinsulininhibitionofendogenousglucoseproductionweakeningandtheabilityoftheliverglycogensynthesisdeclining.Oncehighsecretionofinsulincannotbecompensated,thatis,impairedfastingglucoseoccurs.Insulinreceptorsubstrate-2（IRS-2）-mediatedsignalingtransductionpathway
3、abnormality（factorssuchas:proteinandlipidphosphatase,fat-derivedcytokinesandperoxisomeproliferator-activatedreceptor）,freefattyacids,amylin,etc.,cancausehepaticinsulinresistance.Reducinghepaticinsulinresistance,asthetreatmentoftype2diabetesispromising.【Keywords】liver；i
4、nsulinresistance；insulinreceptorsubstrate-2（IRS-2）-mediatedsignalingtransductionpathway；freefattyacids;amylin肝脏是能量代谢的重要器官，也是胰岛素作用的主要靶器官，维持空腹状态下的内生性糖的产生和输出及进食后糖的吸收、利用和存储。肝脏胰岛素抵抗主要是指胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出（HGP）的能力下降,HGP主要是由糖异生（GNG）和糖原分解（GL）两部分组成。GNG是指非糖物质,如乳酸、烯丙醇、生糖氨基酸、甘油等合成葡萄糖；GL是
5、指动用储存在肝脏中的糖原提供葡萄糖。近年来,对肝脏胰岛素抵抗机制的研究逐渐成为热点,本文就此做一简要综述。1胰岛素受体底物蛋白-2（IRS-2）信号转导与肝胰岛素抵抗研究发现，IRS-2分布广泛,主要在肝脏和胰岛β细胞中表达,在胰岛素代谢效应方面,主要促进肝糖原合成和抑制肝糖输出。胰岛素信号级联的IRS-2分支信号与肝细胞胰岛素敏感性密切相关，IRS-2-/-小鼠肝细胞PI3-K活性相对于野生型鼠减低50%，导致下游信号分子（Akt,GSK-3）磷酸化障碍，并且无法通过增加IRS-1蛋白含量或提高酪氨酸磷酸化来代偿［1］。IRS-2
6、/PI3-K信号是胰岛素在肝脏发挥生理效应的主要信号转导通路，目前发现诸多因素均可通过影响IRS-2信号转导而导致肝胰岛素抵抗。91.1蛋白和脂类磷酸酶蛋白和脂类磷酸酶（PTPB1、GSK-3a/β、Pten、JNK等）活性增高可导致肝胰岛素抵抗，机制是通过磷酸化/去磷酸化IRS信号途径的磷酸化位点或者是与IRS密切相关的酶，下调信号转导。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是一种在胰岛素敏感组织广泛表达的磷酸酯酶，与胰岛素受体结合后使之去磷酸化，抑制胰岛素信号转导。无论是在体内还是体外，PTP的抑制剂都具有类似胰岛素的作用。研究发现
7、在MSG（谷氨酸钠）所致胰岛素抵抗小鼠，PTP1B在肝细胞的表达是增加的，运用PTP1B反义寡核昔酸减少ob/ob小鼠肝细胞PTP1B的表达，IRS-2的酪氨酸磷酸化作用增加4倍，PI3-K活性提高3倍，显著上调IRS-2信号转导，提示PTP1B在肝胰岛素抵抗中可能起重要作用［2，3］。第10号染色体同源丢失性磷脂酶一张力蛋白基因（phosphataseandtensionhomologuedeletedonchromosome10，Pten）其编码的蛋白质与磷脂酶和细胞张力蛋白同源，并在许多肿瘤中伴有第10号染色体的同源性丢失。抑
8、癌基因Pten由1209个核苷酸编码403个氨基酸组成一条多肽链，在第122～133位的氨基酸序列（IHCKAGKGRTG）符合蛋白酪氨酸磷酸酶及双特异性磷酸酶催化区核心基序（HCXXGXGRXG），是迄今为止发现的第一个具有磷酸酶活
