硫酸沙丁胺醇脉冲释药微丸制备和其体外释药探究

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1、硫酸沙丁胺醇脉冲释药微丸制备和其体外释药探究　　[摘要]目的研究硫酸沙丁胺醇脉冲释药微丸的制备方法及其体外释放。方法用空白丸芯依次进行含药层（SBA），溶胀层（低取代羟丙纤维素）及控释层（乙基纤维素水分散体）包衣制备硫酸沙丁胺醇脉冲释药微丸。采用紫外法和蓝法考察含药层、溶胀层及控释层在生理盐水中药的体外释放。结果含药层在生理盐水中能正常释药，溶胀层和控释层的增重对脉冲释药微丸的释药时滞和释药速率均有明显影响，溶胀层包衣增重15%，控释层包衣增重20%所制成释药微丸，释药时滞时间约为4.1h时，这

2、正好对应哮喘患者清晨2∶00发作时晨。结论所制备的硫酸沙丁胺醇脉冲释药微丸具有体外脉冲释药特性，适合哮喘患者预防用药。[关键词]硫酸沙丁胺醇；脉冲释药微丸；研制；体外释放[中图分类号]R284.2[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2013）07（a）-0124-03脉冲释药系统（pulsatiledrugdelivery9system，PDDS）为第5代新剂型[1]，其是依据时辰药理学原理[2]按照生物时间节律特点设计的定时定量脉冲释放有效治疗量药物的一种新剂型，是目前新药研究应用

3、的热点。笔者参照有关文献[3-4]设计并制备了可在清晨哮喘高发期前给药的硫酸沙丁胺醇脉冲释药微丸，现报道如下：1试药与仪器1.1试药硫酸沙丁胺醇（SBA，重庆葛兰素药业有限公司，含量99.56%），甲基丙烯酸酯聚合物（Eudragit）RS和RL（德国Rohm公司），乙基纤维素水分散体（EC，Surelease，固含物质量分数为25%，上海colorcon公司），低取代羟丙纤维素（L-HPC，珠海远城医药化工有限公司生产），其他辅料为药用，试剂均为分析纯。1.2仪器BY-300A2型包衣机（上海

4、天翔制药机械厂），RCZ-1型药物溶出度仪（上海黄海药检仪器厂），DHN多功能药用试验机（上海铭翔仪器有限公司），SK5200H型超声波清洗器（上海科导超声仪器有限公司），UV-260紫外分光光度计（日本岛津公司）等。2方法与结果2.1各层包衣液的处方与制备2.1.1含药层包衣液处方：96g的SBA溶入2%Eudragit溶液中。9制备：取甲基丙烯酸酯聚合物适量，溶于乙醇-水（1∶1）溶液中，制成Eudragit质量分数为2%，再加入SBA，制成SBA质量分数为9.6%的混悬液。2.1.2溶胀层

5、包衣液3%L-HPC的乙醇-水（1∶1）混悬液。制备：将L-HPC分散在乙醇-水（1∶1）溶液中，磁力搅拌使之均匀，过夜后过滤使用。2.1.3控释层包衣液将上海colorcon公司提供的乙基纤维素水分散体使固含物质量分数由25%下降至10%[用乙醇-水（1∶1）配制]备用。2.2微丸的制备先将药用乳糖用标准筛筛成0.1mm的丸芯，称取100g置包衣锅内，按含药层、溶胀层、控释层的顺序浆液依次包衣。喷液速度1.5～2.0mL/min，流化压力0.025～0.028MPa，雾化压力0.18MPa，以

6、底喷方式进行包衣，进风温度55℃，每次包衣应使丸芯吃饱，使芯面均匀粘上浆液，每次包衣后均应流化干燥20min。包衣增重计算公式：包衣增重（%）=（包衣后重-包衣前重）/包衣前重×100%。本研究采用100g乳糖丸芯，包完96g9SBA含药层后，依次包溶胀层和控释层，分别包衣增重10%、15%和20%后分别测定其体外释药曲线（图1）。经评定，最后选定溶胀层包衣增重15%，控释层包衣增重20%为本品制备工艺。这样制成的脉冲释药微丸为微黄白色微丸。共制备三批：130101、130102、130103。

7、2.3质量控制2.3.1标准曲线的绘制精密称取干燥恒重的对照品适量，置于量瓶中，以生理盐水配制成1mg/mL的对照品母液，再分别取适量，用生理盐水配制成1.0、5.0、10.0、20.0、40.0、80.0、160.0μg/mL的溶液，以生理盐水为空白对照，在276nm波长处测定吸光度（A），以浓度（C）对吸光度（A）进行线性回归，得回归方程：C=2.067×10-2A-0.4599，r=0.9983（n=7）。2.3.2方法学考察2.3.2.1精密度试验取“2.3.1”项下的同一对照品溶液，于

8、276nm波长处进行紫外分光光度法测定，重复6次，记录A值，按标准曲线方程分别计算含量，结果RSD为0.48%，表明仪器精密度良好。2.3.2.2稳定性试验取“2.3.1”项下的同一对照品溶液，于276nm波长处分别于0、15、30、45、60、90、120及240min进行紫外分光光度法测定，记录A值，按标准曲线方程分别计算含量，结果RSD为1.02%（n=8），表明测定的溶液在240min内基本稳定。2.3.2.3重复性试验9精密称取同一批样品（批号：130101）适量，共6份，分别置100