盐酸川芎嗪口服定时释药微丸的研究

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1、沈阳药科大学硕士学位论文盐酸川芎嗪口服定时释药微丸的研究姓名：宋华先申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：陈大为2003.6.1沈阳药科大学硕士学位论文摘要摘要本文选择临床上用于治疗心绞痛的药物盐酸川芎嗪(TMPH)作为水溶性模型药制备定时释药微丸。根据心绞痛常常在凌晨发作的特点，将此制剂设计成晚上服用而于次日凌晨达最佳有效血药浓度，以满足临床治疗的需要。建立了紫外分光光度法用于制剂中药物的含量及释放度的测定；建立了高效液相色谱法用于家犬血样中药物浓度的测定，提取回收率为83．20％，最低检测浓度为25ng／mL。，f采用铸膜法分别制备了乙基纤维素水分散体(Aquacoat

2、ECD-30，SureleaseE．7．19010)及其乙醇溶液的游离膜，并有选择的对膜的抗张强度、通透性和透湿性进行了考察；同时以Aquacoat为代表分别考察了膜的厚度、增塑剂种类和用量、干燥温度和时间以及浸泡或扩散条件等因素对上述性质的影响。结果发现，包衣液类型、增塑剂种类和用量及干燥温度对上述性质有显著的影响，而膜的厚度、干燥时间和浸泡或扩散条件等因素的影响相对较不明显。乙基纤维素水分散体制备的游离膜的抗张强度小于于其乙醇溶液的，并且前者的通透性和透湿性也大于后者。随着增塑剂用量的增加或者干燥温度的升高，膜的断裂伸长率随之增加，而通透性和透湿性相应的有所减小。水不溶性

3、增塑剂所增塑的游离膜的柔韧性要强于水溶性增塑剂的。本制剂由三部分组成：从内向外依次为丸芯、溶胀层和控释层。含药丸芯通过挤出滚圆法制得，然后采用微型流化床包衣机进行包衣：包衣层由两层衣膜组成，溶胀层包以溶胀性高分子材料，控释层包以水不溶性高√分子膜。J本文考察了溶胀层种类和厚度、控释层包衣液类型和包衣层厚度、，增塑剂种类和用量等因素对时滞及药物释放速率的影响。／结果表明，药物沈阳药科大学硕士学位论文摘要是通过外膜破裂而释放的，因此，溶胀层的加入对制备时控微丸是十分必要的。随着溶胀层厚度的增加，释药时滞有一定程度的缩短；外层膜厚度增加或增塑剂用量增加，可显著延长时滞。根据以上结果

4、，最终选择交联羧甲基纤维素钠(CCNa)作为溶胀层材料，Aquacoat作为控释层材料，柠檬酸三乙酯(TEc)为增塑剂，采用全面试验设计对处方进行优化，得最优处方为：CCNa增重为25％，Aquae,oat增重为24％，TEC用量为30％。此处方的时滞为4h，时滞后2．5h释药达80％以上。质量考察结果表明，制剂对高温、高湿敏感。1／，释药机理的考察结果表明，制剂释药行为表现为初期(时滞)不释放，而后迅速释放完全。时滞和控释层用量的平方值之间存在显著的线性关系，同Crank方程所表述的一致。另外，对释药曲线进行了对数正态分布模型的拟合，其相关性显著。厂f采用自身交叉给药方案对

5、盐酸川芎嗪定时释药微丸(受试制剂)和素丸(参比制剂)进行了家犬体内药动学考察，药动学参数如下：Th。分别为3．083士0．276、0．217士0．017h，L。分别为5．520土-1．190、0．775-4-0．016h，C。。；分别为517．4士111．9、1679-*-341．3ng．mL"1，AUCot分别为2070a：229．8、2827+551．5ng．mLq．h，相对生物利用度为74．70％。最后分别采用Wagner-Nelson公式和反卷积法建立了体内外相关性，经检验相关性显著。综上所述，制备盐酸川芎嗪定时释药微丸可行且可以满足临床治疗的特殊需要。L关键词：盐酸

6、川芎嗪；游离膜；定时释药微丸；挤出滚圆法；流化床包衣：药动学沈阳药科大学硕士学位论文ABSTRACTInthispaper，tetramethylpyrazinehydrochloride(TMPH)，whichisusedforanginapectofisclinically，WaSselectedasawater-solublemodeldrugtopreparetimedreleasepdlcts．Accordingtothefactthatanginapectofisusuallyhappensintheearlymorning,theTMPHtimedrelease

7、pdlctisdevisedtobeadministeredatnightandreachesitsplasmaconcentrationclimaxinthenextearlymorning．Ultravioletspectrophotometry(UV)WaSdevelopedforinvitroassayofdrugcontentandreleaseofpellets．High-performanceliquidchromatography(HPLC)detectionwasappliedtoqu