口服脉冲式定时释药系统-复旦大学药学院课件

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1、口服脉冲式定时释药系统学习目标1.掌握口服脉冲释药的概念特点2.熟悉口服脉冲释药系统的类型3.了解口服脉冲释药制剂的制备技术药物剂型需要不断发展和更新：恒速释药对临床某些疾病是不恰当的概述疾病的周期性节律变化许多生理功能和生理、生化指标，如血压、胃酸分泌、某些激素的分泌等，呈生物节律的变化。许多疾病的发生发作也存在着明显的周期性节律变化。如哮喘患者的呼吸困难、最大气流降低在深夜最严重溃疡患者胃酸分泌在夜间增高，牙痛等疼痛在夜间到凌晨时更明显睡醒时血压和心率急剧升高、并最易发生心脏病发作和局部缺血。时辰生物学（chronob

2、iology)：研究具有明显节律性变化的生理功能，一天24小时内呈周期性的变化，如体温，血压，心率，肾功能，激素水平变化等。时辰药理学（chronopharmacology)：表明某些疾病发作显示出生理节奏的变化给药模式可给药模式可通过与生理节律同步的脉冲式或自调式释药进一步完善。时辰生物学和时辰药理学口服脉冲释药系统就是根据人体的这些生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。减少给药次数和给药剂量,提高病人的依从性；制剂中的药物是在疾病发作时才释放,可避免机体因长时间处于高浓度药物中而产生耐

3、药性。优点：定义：脉冲式释药给药系统主要用于治疗一些具有清晨症状的疾病,包括诸如哮喘,心绞痛,高血压,胃溃疡,过敏性鼻炎,心肌梗塞和脑梗塞,关节炎,大小便失禁,帕金森病,失眠等。脉冲释药给药系统的应用药物随着时间变化从脉冲式制剂中释药过程图口服脉冲式定时释药系统类型及制剂时间控制型脉冲式释药1磁性和超声控释给药3温度控制型脉冲释药2电和化学控释水凝胶4一时间控制型脉冲式释药渗透泵定时释药系统；包衣脉冲释药系统；柱塞型定时释药胶囊；海藻酸钙凝胶小珠脉冲式释药系统。一.时间控制型脉冲式释药（一）渗透泵定时释药系统盐酸维拉帕米渗

4、透泵DDSCovera-HS180mg240mg激光打孔激光打孔盐酸维拉帕米渗透泵DDS片心药物层渗透物质层外层包衣药物PVPPEO（MW30万）PEO（MW700万）NaClHPMCE-5ACHPMCPEG3350睡前服药服药后5h释药儿茶酚胺心肌梗死，心血管猝死激光打孔膜包衣技术；压制包衣技术。（二）包衣脉冲释药系统1.膜包衣技术利用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜使崩解物质崩解而胀破膜的时间，控制药物释放时间。法莫替丁脉冲控释小丸在包衣锅中喷加少量乙醇制得速释小丸体外释放速释小丸和脉冲控释小丸按一定比例混合制成脉冲控

5、释胶囊tmax:2.5htmax:13.7h人口服后药时曲线片芯：硫酸沙丁胺醇4.8mg乳糖61.2mgPVP3mg淀粉30mgMg-S1mg包衣液：巴西棕榈酸酯3.5%蜂蜡1.5%吐温800.5%HPMC1%去离子水93.5%薄膜包衣片：一般采用普通片薄膜包衣技术制成硫酸沙丁胺醇择时DDS薄膜包衣片硫酸沙丁胺醇择时DDS释药过程外层膜首先溶蚀分散后，片芯崩解，释药药物释放与正常生理条件无关硫酸沙丁胺醇择时DDS与片芯释药时间的比较片芯浸水后，30min释药完全体内血药浓度和时间曲线片芯硫酸沙丁胺醇择时DDS（1）半渗透型

6、材料；（2）溶蚀型材料；（3）膨胀型材料。2.压制包衣技术按外层材料分（1）半渗透型脉冲制剂的包衣材料地尔硫卓脉冲包衣片内层崩解剂：CMC-Na外　层：氢化蓖麻油+PEG6000+聚氯乙烯体外7h后迅速释放Beagle狗体内试验tlag:4～8h（２）溶蚀型和膨胀型材料常用的是低黏度的HPMC（HPMCE-5、HPMCE-3、HPMCE-50等）溶蚀型脉冲释放制剂的材料膨胀型压制包衣片的材料高黏度的HPMC、HEC等。（三）柱塞型定时释药胶囊膨胀型溶蚀型酶可降解型★定时塞★药物贮库★水不溶性胶帽★水不溶性胶壳体1.定时塞膨

7、胀型柱塞：HPMC+PEOEudragitRS100EudragitRL100EudragitNE30D胶壳体：由聚丙烯组成，不溶于水，水不能渗入柱塞柔性膜（水可渗入，不影响膨胀）（1）膨胀型栓塞型脉冲式释药胶囊柱塞厚度、体积决定释药间隔时间（2）溶蚀型柱塞柱塞可压制（L-HPMC、PVA、PEO）可熔融浇铸，冷却（聚乙烯甘油酯）（3）酶可降解柱塞一层二层（3）酶可降解柱塞单层：果胶+果胶酶双层：底物层：酶层：冻干酶+甘露醇（3︰2）内容物：药物（扑尔敏）+甘露醇HPMC（K4M）果胶＋甘露醇（1︰1）（四）大分子药物海藻

8、酸钙凝胶小珠脉冲式释药FITC-右旋糖酐水溶液＋海藻酸钠0.1M-CaCl2水溶液海藻酸钙凝胶小珠（2－7.4mm）滴入避光培养2d制备的海藻酸盐的浓度和小珠直径是影响大分子药物从凝胶小珠释放起始时间的主要因素（一）温敏型水凝胶聚合物结构具有疏水基团—如甲基、乙基、丙基聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIP