口服结肠定位释药系统的设计

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1、口服结肠定位释药系统的设计刘林，段芳，梁国成，陈求芳，廖华卫，周毅生【关键词】结肠定位释药；时滞效应；压力依赖；自调式；脉冲式口服结肠定位给药系统（oralcolonspecificdrugdeliverysystem，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。溃疡性结肠炎、Crohn’s等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。普通口服制剂在胃或小肠被吸收

2、进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。1结肠的生理特点及吸收机制结

3、肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分〔1〕。临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢复到最初的状态。随着科学技术的

4、发展，特别是闪烁扫描技术的应用，人们逐步认识到结肠在药物吸收与局部治疗方面有一定优势。与胃和小肠的生理环境比较，结肠的转运时间较长，药物的吸收可以通过其在结肠中长时间（20～30h）滞留来完成，也有一些药物可通过被动扩散而吸收；虽然结肠内大量消化酶均已失活，但是结肠黏膜的渗漏点派伊尔氏斑(Peyer’spatches)〔2〕可将药物聚积，并以完整的结构被丰富的淋巴组织吞噬；结肠中细菌含量在胃肠道各段中最高，它们产生的酶和结肠内存在的内源性酶可以对一些高分子材料载体进行生物降解，从而使药物达到结肠定位释药的目的。2OCDDS的设计原理利用胃肠道的pH差异、转运时间差异、菌落梯度及结肠

5、复杂特异的内环境，结合现代药物制剂与传递技术，设计OCDDS，将药物在回盲肠或结肠处定位释放，使药物达到局部或全身治疗的目的，提高其生物利用度。2.1利用胃肠道时滞效应设计OCDDS所谓时滞（lagtime）是指药物口服后依次经胃、小肠到达结肠所需的时间，包括胃排空时间和小肠转运时间。Ishbashi〔3〕等通过γ闪烁技术研究一种特殊胶囊在胃肠道的转运情况，发现药物在小肠中的转运时间较固定，平均为（224±45）min；而胃排空时间在空腹和进餐后分别为（41±20）min、（276±147）min，其个体差异大，且受食物类型、药物微粒大小影响较为显著。因此，这种潜在的变异性会使释

6、药系统的转运时间及药物的定位释放难以预测与控制。2.2利用胃肠道pH差异设计OCDDS由于回肠末端与结肠部位的pH值比胃肠道其他部位要高，选择pH敏感材料作为载体，并控制其用量，可将药物转运至结肠部位定位释放。目前，国内外市场上已经出现了许多依此原理设计的制剂，研究较为成功的产品有5氨基水杨酸结肠定位片、柳氮磺吡啶肠溶片、布地奈德结肠定位微丸。但是结肠内pH值在一定生理和病理条件会发生变异，而且pH值的变异及食物种类等因素可能影响药物载体的溶解与药物的释放。因此，单纯利用此系统存在一定的弊端，可能会出现药物未达到结肠就开始释放或药物到达结肠时根本不释放的情况。2.3利用结肠微生物自

7、我调节机制设计OCDDS在饮食或病理情况下，结肠中的微生物会发生相当大的改变。但是，这些微生物（独特菌酶、特有细胞株）具有自我调节机制，能够迅速地恢复到最初的状态。因此，利用结肠独特菌酶或特有细胞株设计的自调式OCDDS相对其他机制的OCDDS，具有特异性强、生物相容性好、定位准确可靠等优点。2.3.1利用结肠独特的菌系设计OCDDS由于小肠与结肠间存在着显著地菌落梯度，且结肠内含有大量独特酶系（如偶氮降解酶、糖苷酶等），许多高分子材料能被这些独特的酶所降