质量源于设计：药品监督新理念

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1、质量源于设计与中药质量控制近年来，国际上药品质量管理的理念也在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。　　根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制

2、。简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。　　1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。　　2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结

3、合生产环节来综合控制药品的质量。这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。　　3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更

4、进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先要进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后通过充分的优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，最后再根据“生产控制质量”模式的要求进行生产与检验，从而比较全面的控制药品的质量。其实，这三种模式的演变与我们对药品质量影响因素的认识逐渐深入是分不开的，是符合药品的研发规律的。“制药的过程可以用一个函数来表示y＝f（x1、x2……xn），y代表生产出来的药品，x1、x2……代表生产过程中的多个因素，他们都会影响到产品

5、的质量。”一位美国专家这样理解。然而，一直以来，x1，x2都是固定工艺下的单一数值，稍作更改就必须向FDA申报。　　2003年，美国FDA提出了一种全新的药品质量控制理念，要求企业在产品的设计和开发阶段就关注药品质量，把每一个x都研究清楚。日前，几位FDA官员来到北京大学，向中国制药企业讲解新的监管思路。　　QbD：质量源于设计   QbD概念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）的Q8条款中，它的中文意思是质量源于设计。　　“药物生产不同于其他产品，制药公司的药品被FDA批准生产后，所有工艺未经批准都不能改动。”美国FDA新药质量

6、审批办公室主任MohebNasr博士解释，通常一个新药的专利保护期有10多年，在这10多年中，尽管科学技术有很大突破，但制药企业几乎都不愿意改进工艺和管理规程。因为修改必须向FDA提出申请，既耽误时间，又有风险。但是如果制药企业在研发和工艺设计阶段对产品的工艺和管理规程设计有充分的认识，有大量实验和数据支持，而不是简单地满足药监法规和检测标准，则该企业可以在一定程度上改进工艺和管理规程设计，而不必重新申报。“这对制药企业来说是好事，可以节省20％～50％的成本，但前提是企业要投资做充分的QbD研究。”刚刚退休的世界最大生物制药公司美国Genent

7、ech公司质量管理副总裁RonBranning说。　　“质量源于设计”指的是在产品开发阶段，首先定义产品期望的性能，确定产品的关键质量属性，指导设计配方和生产工艺，以达到产品的关键质量属性。第二步是了解材料属性和工艺参数可能对产品质量的影响，确认并控制材料与生产工艺的变异，在生产时持续监测并更新生产工艺以确保质量。传统的制药开发是凭经验的单变量实验，QbD强调的是系统的多变量实验，在生产时各种参数可在设计空间内调整，并可持续修正。　　遵守规则才能融入市场   ICH是欧洲、日本、美国三方药品管理当局及三方制药企业管理机构于1990年共同发起，对三

8、方国家内人用药品注册技术规定的现存差异进行协调的国际协调组织。浙江海正药业研发副总裁罗家立博士认为，虽然中国现在并不是ICH组织的成员，