14β-侧链紫杉醇衍生物的合成及抗肿瘤活性

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1、万方数据26天然产物研究与开发NATURALPRODUCTRESEARCHANDDEVELOPMENT1413一侧链紫杉醇衍生物的合成及抗肿瘤活性刘瑞武一尹大力郭积玉梁晓天(中国医学科学院，中国协和医科大学药物研究所北京100050)龟尾一弥关口喜功(日本大正制药株式会社创药研究所大宫330)摘要为了寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药，以组织培养得到的紫杉烷sinenxanA为最初起始原料，以中间体6为本文合成原料分别经5步和6步合成了两个新的14B_侧链紫杉醇衍生物，并首次观察到紫杉烷的10位羰基／9位羟基在硅胶中转变为10位羟基／9位羰基

2、。将目标化合物进行了抗肿瘤体外试验和微管聚合试验。结果表明，这两个化合物对KB细胞的ICs0>10ug，在浓度为10laM时对微管无聚合作用。关键词SinenxanA，14伊侧链紫杉醇衍生物，抗肿瘤体外试验，微管聚合试验紫杉醇(Taxol，1)是Wani等人[13于1971年从太平洋紫杉(Taxusbrevifolia)树皮中分离得到的一种含量很低(0．1g／kg)、具有11个手性中心和多个含氧基团的二萜化合物，抗癌作用机制与以往抗癌药不同，它能促进微管蛋白的聚合并抑制微管的解聚，从而阻断细胞的有丝分裂[2]。紫杉醇现已用于临床治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等。紫杉醇疗效虽

3、好，但也存在一些缺点，如水溶性差，对某些癌症无效，易产生多药耐受性等。此外，目前紫杉醇临床用药只能靠从植物直接提取，或由植物中含量较高的10-deacetylbaccatinⅢ(2)半合成获得。但由于植物生长缓慢，这两条途径都易造成自然资源的破坏。因此，寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药具有重要意义。ABzNH0卧讯OH3：鞯戳HO0OH24S图l紫杉烷化合物1～5的化学结构式Fig．1Chemicalstructureofraxoids1～50收稿日期：1999—05—25修回日期：1999—06—26*该项目得到日本大正制药株式会社资助(

4、ThisprojectwasfinanciallysupportedbyTaishoPharmaceuticalCo．Ltd．)**通讯联系人(Correspondingauthor)翟P0万方数据刘瑞武等：】4肛侧链紫杉醇衍生物的合成及抗肿瘤活性27SinenxanA(SI—A，5)口1是由南方红豆杉愈创组织培养得到的含量较高(干重可达2％)的新型紫杉烷化合物，具有紫杉醇母核类似骨架和14阻含氧基团，而无相应的1，7，9，13位含氧基团，为寻找新的抗癌药提供了可以不依赖自然资源的原料。因此，我们围绕sl—A母核进行了系统的结构修饰，合成了一系列14{3-{贝I]链紫杉醇衍生物¨

5、]。本文报道我们工作的一部分。经计算机分子计算，化合物4和5分子表面静电势与紫杉醇相似[5]，有可能具有较强的抗肿瘤活性，因此这两个化合物成为我们要合成的目标分子。化合物4的合成路线见图2。从sl—A出发经11步反应可以得到起始中间体6口]。6用氢氧化钾选择性水解10位酯基高收率地得到7，7随后经TPAP[tetrapropylammoniumperruthen—ate(Ⅶ)]氧化生成8。我们参考Nicolaou在全合成紫杉醇所用的方法[7]，在叔丁醇钾和苯硒酸酐[(PhSeO)zo]作用下，化合物8的羰基Ⅱ一氢被氧化为羟基生成9，化合物9的9位羟基构型经NOE差谱证实处于cc位

6、。在对9进行硅胶柱分离纯化时，发现9在硅胶中易转变成10。紫杉烷类化合物的10位羰基／9位羟基在硅胶中转变为10位羟基／9位羰基，未见文献报道。与Nicolacu的方法[71相比，利用该方法将化合物9转变为10，条件温和，副产物少，容易操作。Nicolaou在全合成紫杉醇时将10位羰基／9位羟基转变为lO位羟基／9位羰基，采用的方法是先用叔丁醇钾在一78℃进行烯醇化生成烯二醇，然后用醋酸酸化实现转变。但我们在实验中发现Nicolaou的方法不适合我们这类化合物，产物很复杂，生成很多极性大的产物，可能是由于这类化合物的四员氧环对酸更敏感，醋酸的酸性已导致四员氧环的开环。懈藏O≮～豫

7、。土OT醪恕盎壤OH。T瞄舔OBzOAc。，意蕻。≮螓OBzOAc。+H麟OBzOAc。11么H1315a．KOH，MeOH，rt，17h，92％；b．TPAP，NMO，CH2C12，It,4h，88％；c．1)KOt·BU，(PhSeO)20，THF，‘780C---+。-20。C，45rain，O℃，1h．80％，basedon53％conversion．2)silicagel；d．Ac20，DMAP，CH2C12，rt，2h，91％；e．TBAF，THF，rt，1h，11·