微小病变型肾病综合征发病机制的新进展.doc1

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1、微小病变型肾病综合征发病机制的新进展　　白永勤（综述）穆莉芳（审校）　　微小病变型肾病综合征（Minimalchangednephroticsyndrome，MCNS）是肾病综合征常见的病理组织类型，在儿童发病率高，但由于其发病机制尚不明确，故无特异针对病因的治疗。现有治疗方案存在疗程长、副作用多、易复发、患者依从性差等缺点，严重威胁患儿的健康，因此，为了预防本病的发生以及在治疗上取得突破，其发病机制的研究至关重要。现将近年来有关微小病变型肾病综合征发病机制的新进展综述如下。1，T细胞功能紊乱学说　　MCNS

2、因肾小球内一般无免疫球蛋白沉积，多数患者对肾上腺糖皮质激素和细胞毒药物治疗反应良好，病人如合并麻疹常可使病情缓解，霍奇金病患者可合并MCNS，故长期以来一直推测它的发病机制与细胞免疫有关。早在20世纪70年代Shai-houb［1］就提出T细胞功能紊乱与单纯性肾病综合征有关。以后大量动物实验及临床研究表明，MCNS患儿T细胞不但在数量的分布上出现异常，而且有细胞间相互作用的调节紊乱。ShaihoubT细胞异常学说得到愈来愈多的证明。Daniel等［2］对2～19岁的29例激素敏感型单纯性肾病（Steroid-

3、sensitiveandsimplenephroticsyndrome，SSSNS）病人的免疫状态进行了研究，结果表明SSSNS患儿存在T细胞功能缺陷，并且发现Tn/Ti（CD4+）与Ts/Tc（CD8+）比率下降，sIL-2R水平升高，CD4+下降，CD8+升高。曹力等［3］用MTT比色方法对特发性肾病综合征患儿活动期、缓解期周围血淋巴细胞（PBL）的增殖应答效应进行检测，发现活动期PBL的增殖应答能力比对照组、缓解组降低，并与T淋巴细胞亚群CD4+/CD8+比值呈正相关，活化的淋巴细胞IL-2R表达和IL

4、-2产生能力下降，而血浆和细胞培养上清液中sIL-2R升高。Richard对32例SSSNS患儿PBL及其亚群百分率进行统计分析，患者在急性复发期总T淋巴细胞数量较正常对照明显减少，CD8+升高，CD4+下降［4］。以上研究结果证明，MCNS患儿存在细胞免疫功能紊乱，细胞免疫异常在MCNS发机制中具有重要作用，抑制性T细胞的增加导致产生某种对肾小球基底膜（GBM）有毒性作用的淋巴因子，削弱了阴电荷屏障，使基底膜通透性增加而引起蛋白尿;辅助性T淋巴细胞数量减少和功能降低使B细胞产生抗体的功能减低，致肾病综合征患

5、儿易合并病毒和细菌感染而复发。2细胞因子表达异常学说　　实验动物及人类肾病研究表明MCNS患儿血循环中存在细胞因子，这些细胞因子具有血管通透活性，并在MCNS时有异常表达，可能参与了蛋白尿的发生。目前认为在MCNS中有肯定意义的细胞因子主要有白细胞介素（ILs），肿瘤坏死因子（TNF）。　　IL-2、IL-2R、sIL-2R:目前有关IL-2在小儿MCNS表达情况各家结论不一。有学者发现［5］复发期MCNS的PBMC用植物血凝素（PHA）刺激后IL-2生成增多;而最近研究表明，MCNS患者活动期血浆及淋巴细胞

6、培养上清液中sIL-2水平高于对照组，与此相反，其淋巴细胞经PHA刺激后细胞表面IL-2R的表达和IL-2的产生能力都减低，推测高水平的sIL-2R可能通过结合IL-2或封闭抑制T细胞表面IL-2R的表达，从而使IL-2不能通过自分泌途径活化淋巴细胞。提示:MCNS患儿sIL-2R反馈抑制了细胞免疫功能。IL-6与GP130:近年来，IL-6在肾脏病中的作用日益受到关注，IL-6是一种多功能的细胞因子，具有广泛的生物学活性。GP130是IL-6靶细胞膜上的一种I型糖蛋白分子（分子量130000，简称GP130

7、），它是IL-6发挥生物学效应及信息传递中的关键性物质。研究表明［6］MCNS患儿PBMC内IL-6mRNA及GP130mRNA表达显著高于对照组。说明MCNS患儿PBMC中IL-6、GP130基因处于激活状态，基因转录增强，血清中IL-6及GP130水平升高。进一步研究证实，IL-6首先与IL-6受体结合，然后识别GP130，三者共同形成有生物活性的三元复合体，该复合体立即激活细胞内多种激酶，导致蛋白磷酸化和核基因表达，促进/抑制细胞生长或诱导细胞分化。提示IL-6、GP130表达异常参与了MCNS的分子发

8、病。IL-8:是20世纪80年代后期发现并命名的一种新的细胞因子，研究表明IL-8参与了多种炎症疾患的发病过程。国内外资料表明IL-8与MCNS的发病有关。Garin等［7，8］发现IL-8可改变鼠肾小球基底膜的硫化物代谢。为此测定了MCNS患儿PBMC中IL-8mRNA表达及血清IL-8水平，结果显示，MCNS复发期血清IL-8水平升高，缓解期下降，复发期MCNS病人的PBMC培养上清液可增加鼠S