肾癌靶向治疗研究进展07-2-7教程文件.ppt

《肾癌靶向治疗研究进展07-2-7教程文件.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、肾癌靶向治疗研究进展07-2-7晚期肾癌缺乏有效的治疗，有必要探索新的治疗方法过去十年对基因改变和其生物学意义在RCC发生中重要作用的认识，导致靶向治疗在RCC治疗中的应用肾癌靶向治疗的合理性RCC:VHL在疾病进展中的作用EGFPDGFVEGF周皮细胞内皮细胞肿瘤细胞EGFPDGFVEGFEGFPDGFVEGFHIF-1VHLHIF-1HIF-1HIF-1RASRAFMEKERKRASRAFMEKERKRASRAFMEKERK旁分泌功能旁分泌功能自分泌功能p38MAPKPI3KmTOR/Akt肾癌靶向治疗药物一览药物分类/药物作用

2、靶点药物分类/药物作用靶点EGFR抑制剂：多靶点药物小分子TKI抑制剂*sorafenib,Nexavar®Raf,VEGFR-2,FLT3,KITgefitinib,Iressa®EGFR*sunitinib,SutanVEGFR,PDGFR,FLT3,KITerlotinib,Tarceva™EGFRmTORinhibitorapatinibEGRR/HER2CCI-779,TemsirolimusmTOR单克隆抗体RADOO1mTORCetuximab,Erbitux™EGFRAnti-G-250inhibitorABX-EGFEGFWX

3、-G250(monAb),Rencarex®G250抗原血管生成抑制剂MEKinhibitorBevacizumab,Avastin™VEGFCI-1040MEKPTK787VEGF1,2,3AZD6244MEKVEGFtrapVEGF-ARAF-1inhibitorISIS-5132RAF-1WilhelmS,etal.CancerRes.2004;64:7099–109;MendelDBetal.ClinCancerRes.2003;9:327-37;InaiT,etal.AmJPathol.2004;165:35-52;抗血管生成主要靶

4、标抗细胞增殖主要靶标几种主要肾癌靶向治疗药物的靶点总结药物VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastin®多吉美Sutent®Tarceva®AG-013736CCI-779KimKJ,etal.Nature.1993;362:841-4;PolackVA,etal.JPharmacolExpTher.1999;291:739-748;LicunW,etal.CancerRes.2005;65:2825-31多吉美可多靶点抗血管生成和抗细胞增殖作用内容提要多靶点药物索拉非尼SunitinibmTOR抑制剂

5、Temsirolimus（CCI-779）VEGF抑制剂Bevacizumab索拉非尼1994年合成2000年开始临床试验2005年获FDA批准治疗晚期肾癌索拉非尼多激酶丝氨酸/苏氨酸激酶;酪氨酸激酶多靶点C-Raf(Raf-1)、B-Raf、VEGFR、PDGFR-β、FLT-3、c-KIT等多重作用机制抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管生成RAS内皮细胞或周皮细胞增殖转移血管生成:微血管形成PDGF-bVEGFVEGFR-2PDGFR-b副分泌刺激分化线粒体细胞凋亡肿瘤细胞PDGFVEGFEGF增殖存活线粒体EGFHIF-2细胞核VHL自分泌循环细

6、胞凋亡ERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKRAF多吉美WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.索拉非尼抗肿瘤作用机制靶向抑制肿瘤细胞增殖和血管生成索拉非尼临床前研究在体外可抑制Raf-1、B-Raf和受体酪氨酸激酶（VEGFR-2、PDGFR-β和VEFGR-3等）活性索拉非尼体外抑制丝氨酸/苏氨酸激酶IC50半抑制浓度索拉非尼体外抑制受体酪氨酸激酶IC50半抑制浓度索拉非尼抑制内皮细胞受体酪氨酸激酶活性受体酪氨酸激酶与配体结合后自磷酸化而激活，体外研究显示索拉非尼存在的情况下血管内皮细胞

7、受体磷酸化数目降低索拉非尼临床前研究在人异体肿瘤移植模型中表现出广谱抗肿瘤活性,包括肾癌、肝癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、肺癌等.抑制肿瘤生长抑制肿瘤模型中肿瘤的新血管生成索拉非尼抑制肿瘤生长、血管生成和Raf/MEK/ERK信号途径对人结肠癌细胞株（HT-29）异体移植动物模型的研究显示：与安慰剂相比，服用索拉非尼30mg/kg和60mg/kg组肿瘤生长受到抑制（A图）ERK磷酸化的比例降低，即Raf/MEK/ERK信号途径活性受抑制（B图）肿瘤血管床面积（C图）和血管密度均显著抑制（D图）(HT-29humancol

8、ontumor)索拉非尼在肾腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤活性对肾腺癌异体移植小鼠的观察显示：在服用索拉非尼60mg/kg和90mg/kg的小鼠中可观察