肾癌的靶向治疗

《肾癌的靶向治疗》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、肾癌的靶向药物治疗北京大学第三医院泌尿外科田晓军1.晚期肾癌的治疗现状2.靶向治疗的药理基础3.靶向治疗的用药方案4.靶向治疗药物的副反应5.靶向药物治疗的实例局限性肾细胞癌（T1,2N0M0，临床ⅠⅡ期，早期）局部进展性肾细胞癌（临床Ⅲ期，局部晚期）转移性肾细胞癌（临床Ⅳ期，包括T4N0M0)：内科治疗为主的综合治疗，外科手术为辅助性治疗手段。手术治疗肾原发病灶1.切除肾脏原发灶可提高干扰素和白介素的疗效2.缓解疼痛、血尿等症状，提高生活质量转移病灶对孤立性转移灶，身体状况好时可同期或分期手术内科治疗干扰素为治疗转移性肾透明

2、细胞癌的基本用药分子靶向治疗药物（索拉非尼、舒尼替尼）作为转移性肾癌的一二线治疗免疫治疗干扰素高剂量白介素-2分子靶向治疗索拉非尼舒尼替尼索拉非尼WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.靶向治疗药物作用机理双通道微血管形成RAS内皮细胞或周围细胞增殖转移血管生成:PDGF-βVEGFVEGFR-2分化线粒体细胞凋亡肿瘤细胞PDGFVEGFEGF增殖存活线粒体EGFHIF-2细胞核VHL自分泌环细胞凋亡ERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKRAFPDGFR-β抗肿瘤增殖抗血管

3、生成肿瘤细胞增殖－选择性信号通路及在肿瘤发生中的作用信号通路是确保组织中不同类型细胞正确活动的重要机制信号途径出现突变，异常信号将导致细胞获得恶性生长特性肿瘤细胞涉及的的信号途径的作用有增加肿瘤的血供肿瘤生长肿瘤细胞和内皮细胞的存活及凋亡具体信号途径包括：VEGF、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、Ras和Raf肿瘤细胞增殖－血管内皮生长因子VEGF信号通路VEGF信号通路是形成新生血管过程的关键调节因子此通路激活→触发介导细胞生长、迁移及脱离原脉管系统存活并控制血管渗透性相关配体VEGF-A、B、C、D、E和胎盘生

4、长因子PlGF6种，与癌相关的是VEGF-A是血管生成的重要蛋白质，参与许多正常的和病理过程VEGF-C和VEGF-D可能对肿瘤生长中的新生血管形成有作用VEGF配体与细胞表面的受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用而发挥其生物学功能VEGFR-2是重要受体,可刺激血管生成中内皮细胞增殖、迁移和生存VEGFR-3可刺激淋巴系统中的内皮细胞发生增殖、迁移和生存VEGF和肿瘤－已越来越成为肿瘤治疗的研究焦点肾细胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF过度表达肿瘤细胞增殖－血小板衍生生长因子PDGF信号通

5、路PDGF信号通路－潜在的癌症治疗领域与胚胎发育、结缔组织形成、创伤愈合及血管生成相关PDGF配体→与酪氨酸激酶α和β受体结合→产生相互作用PDGF受体与肿瘤脑脊膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢、胰腺、胃肠道和前列腺肿瘤中PDGF有表达癌细胞会利用多个PDGF信号途径的组合转导信号。如PDGFR-β使周围细胞进入毛细血管，在肿瘤脉管系统形成中非常重要肿瘤细胞增殖－上皮生长因子EGF信号途径本途径影响有丝分裂、细胞活力、蛋白质分泌和细胞分化多个过程上皮生长因子受体－受体家族中研究最多配体EGF和转化生长因子-α与erbB受体结合

6、正常激活－可介导组织中正常细胞的增殖和分化异常激活－参与凋亡、细胞周期调节、相关血管生成的肿瘤细胞浸润erbB家族包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4EGFR受体与肿瘤乳腺、卵巢、头颈部、膀胱、结肠、食管、子宫颈、前列腺和肺癌EGFR信号转导失调肿瘤细胞增殖－其它信号途径1KIT－属RTK中的PDGFR家族，即由PDGF激活正常时可调节细胞增殖突变时引起配体和受体的过度表达，使染色体易位，受体连续激活胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤和神经母细胞瘤出现KIT表达抑制此受体的治疗药是格列卫（伊马替尼)RET－胶质细

7、胞系衍生的神经营养因子GDNF-RET酪氨酸激酶配体可加速肾和周围神经元细胞的存活和分化,诱导生长停滞及相关凋亡神经内分泌肿瘤中有RET表达舒尼替尼获准适应症:RCC，GIST组织获准时间适应症2006年1月晚期RCC甲磺酸伊马替尼治疗疾病进展或不耐受的GIST澳大利亚药品评估委员会(ADEC)2006年8月晚期RCC甲磺酸伊马替尼治疗失败的GIST欧盟委员会2007年1月晚期或转移性RCC因耐药或不耐受导致的伊马替尼治疗失败的不可切除和/或转移性恶性GIST欧洲肿瘤协会指南(EAU)2007年推荐舒尼替尼作为晚期和/或转移性

8、RCC的一线治疗方案晚期肾癌的治疗流程SFDA批准在中国上市治疗肾癌的靶向药物仅有索拉非尼和舒尼替尼国内学者们对索拉非尼的初步研究结果显示：①索拉非尼推荐剂量（400mg,bid）作为一线或二线治疗均能使部分肾癌患者获益；②接受索拉非尼增量（600mg~800mg,bid）或