转移性肾癌靶向治疗现状与进展.ppt

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1、转移性肾癌靶向治疗现状与进展2010AJCC肾癌分期2010AJCC肾癌分期T4a(left)—TumorinvadesbeyondGerota’sfasciaT4b(right)—Tumorextendsintotheipsilateraladrenalgland转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用以内科为主的综合治疗。外科手术主要为转移性肾癌辅助性治疗手段。mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代1细胞因子时代靶向治疗时代高剂量IL-2阿昔替尼2015依维莫司2013阿昔替尼依维莫司200919922012帕唑帕尼贝伐单抗联合IFN-α2007舒尼替尼2006索拉

2、非尼2005替西罗莫司舒尼替尼2007索拉非尼2006FDA批准的晚期肾癌治疗药物CFDA批准的晚期肾癌治疗药物1.JanowitzT,etal.SeminOncol.2013Aug;40(4):482-91.nivolumab2015卡博替尼2016各种靶向药物的靶点RiniBIandSmallEJ.JClinOncol2005;23:1028–1043,adaptedwithpermission.DuensingA,etal.CancerInvest2004;22:106−116;MarmorMD,etal.IntJRadOncolBiolPhys2004;58:90

3、3−913.VEGFR=血管内皮生长因子受体PDGFR=血小板衍生生长因子受体KIT=干细胞因子受体肿瘤细胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk肿瘤血管内皮细胞基膜PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP内皮细胞VEGF-A细胞核转录因子细胞黏附细胞增殖细胞凋亡细胞分化新生血管形成PPPP索坦索坦贝伐单抗替西罗莫司索拉非尼索拉非尼帕唑帊尼各种靶向药物的靶点抗血管生成主要靶点抗细胞增殖主要靶点VEGFVEGFRPDGFRRafmTORKITFLT-3CSF-1R索拉非尼XXXXX索坦XXXXX替西罗莫司X贝伐单抗X帕唑帊尼X

4、XX阿昔替尼X索拉非尼（多吉美）多靶点激酶抑制剂双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖抗血管生成规格：0.2g*60片价格：25000元/盒不可切除/转移性RCC标准治疗失败MSKCC风险评分低/中危PS评分0/1分Sorafenib组n=451Placebo组n=452观察观察索拉非尼TARGETs临床试验III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（19国117中心）主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFSNEnglJMed2007;356:125-34JClinOncol,200927:3312-3318持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次总生存和无进展

5、生存的Kaplan–Meier曲线到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月（HR0.44,95%CI:0.35-0.55,P<0.01）05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR0.72,95%CI:0.54-0.94,P＝0.02），尽管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未达统计学差异，OSPFSNEnglJMed2007;356:125-34NEnglJMed2007;356:125-34腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组

6、较安慰剂组为多(心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3％vs<1％，P＝0.01)。2009年，JCO更新的TARGET试验最终OS和PFS结果JClinOncol,200927:3312-3318最终结果显示索拉非尼组患者同安慰剂组生存相当，分别为17.8和15.2月，HR0.88;P＝.146，然而，若将安慰剂组治疗失败交叉到索拉非尼组的患者的生存时间censor，则差异具有显著性。（17.8v14.3月;HR0.78;P＝.029）安慰剂组患者基线VEGF水平同ECOG评分(P<.0001)、MSKCC分级(P<0.0001)相关，亦同PFS和OS相关，单因素分析

7、(PFS,P=0.0013;OS,P=.0009)，多元分析(PFS,P=.0231;OS,P=.0416)索拉非尼治疗组，多元分析显示基线VEGF水平同短OS相关(P=.0145)，无论高VEGF组(P<.01)还是低VEGF组(P<0.01)都能从索拉非尼治疗中获益。ITT人群的最终OS分析安慰剂组censor后ITT人群的OS分析安慰剂组患者按基线VEGF水平分层PFS分析基线低VEGF患者的PFS≤131pg/mL基线高VEGF患者的PFS＞131pg/mL因此，索拉非尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败