2-氨基-5-甲基苯甲酸的新合成方法

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1、2-氨基-5-甲基苯甲酸——新合成方法摘要：以对甲基苯胺为原料，与水合氯醛、盐酸羟胺反应制得5-甲基靛红，然后在体系下室温反应，得2-氨基-5-甲基苯甲酸，以对甲基苯胺计，总收率为43.4%，产品经FTIR,HNMR确证结构。关键词：2-氨基-5-甲级苯甲酸；合成2-氨基-5-甲基苯甲酸是一个重要的医药化工中间体，可用于合成各种叶酸类似物，它还是抗癌药物雷替曲塞的起始原料，以其为原料合成的其它抗肿瘤药物，例如CB3717、IC1198583、ZD9331等也在积极的研究开发中。文献报道2-氨基-5-甲基苯甲酸的合成方法均以间甲基苯甲酸为原

2、料，先进行硝化制得2-硝基-5-甲基苯甲酸，再经还原得到产品。由于甲基为邻、对位定位基团，硝化反应得到的产物为2-硝基-5-甲基苯甲酸和4-硝基-3-甲基苯甲酸混合物，分离提纯困难，副产物在还原反应后也难以去除，因此很难得到纯度很高的产品，且收率也低。文献报道了2-硝基-5-甲基苯甲酸和4-硝基-3-甲基苯甲酸混合物得精制条件和结晶提纯方法、总收率仅为15%，且操作繁琐，难以实现工业化生产。本文参考文献的靛红和5-氯靛红的合成方法及2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸的合成方法，设计了合成2-氨基-5-甲基苯甲酸的新方法。其合成路线如下：以下

3、是制备2-氨基-5-甲基苯甲酸的一些方法：一、摘自“2-氨基-5-甲基苯甲酸合成工艺的改进”；郑保辉、方志杰、焦岩——南京理工大学化工学院摘要：对甲苯胺与水合氯醛、盐酸羟胺反应制得异亚硝基乙酰对甲苯胺，于浓硫酸中脱水成环得到5-甲基靛红，然后在碱性条件下以双氧水为氧化介质合成2-氨基-5-甲基苯甲酸。本文通过正交实验对2-氨基-5-甲基苯甲酸的合成工艺进行了优化，得到了制备异亚硝基乙酰对甲苯胺的较佳工艺条件：对甲苯胺4.28g盐酸羟胺8.90g水合氯醛0.06mol用量90g温度80，反应时间1h，精制收率为86.3%；制备5-甲基靛红的

4、较佳工艺条件：异亚硝基乙酰对甲苯胺5.00g浓硫酸24ml温度90，机械搅拌，收率为88.0%；5-甲基靛红在碱性条件下经双氧水氧化得2-氨基-5-甲基苯甲酸，收率为81.3%；3步反应总收率达61.7%。提高了各步产率，降低了成本，适合于工业化生产。二、摘自：“2-氨基-5-甲基苯甲酸的新合成方法”；李家明、钟国琛、石磊——安徽中医学院药学院一、实验所需仪器及药品仪器：BrukerFTIR仪（KBr压片）、Bruker-300MHZ核磁共振仪、D2O为溶剂、烧杯、抽滤瓶、玻璃棒、酒精灯药品：对甲基苯胺、盐酸羟胺为化学纯、硫酸钠、氢氧化钠

5、、双氧水为分析纯以对甲基苯胺为原料，与水合氯醛、盐酸羟胺反应制得5-甲基靛红，然后在过氧化氢、氢氧化钠体系下室温反应，得2-氨基-5-甲基苯甲酸，此法合成工艺简单，条件温和，产物纯度好，以对甲基苯胺总收率为43.4%，产品经HNMR确证结构。实验部分二、实验过程1.异亚硝基乙酰对甲基苯胺的合成将15g（0.09mol）水合氯醛、200ml水、210g无水硫酸钠、5.35g（0.05mol）对甲基苯胺与57ml3mol/L盐酸及94ml20%盐酸羟胺相混合，于30min内加热至沸腾4min，静置冷却至室温，抽滤，用无水乙醇重结晶，得6.73

6、g,产率75.3%的m.p.170.4-171.1摄氏度。2.5-甲基靛红的合成将50ml浓硫酸加热至50摄氏度，于30min内加入8.9g(0.05mol)异亚硝基乙酰对甲基苯胺化合物，反应温度保持在60-70摄氏度。加毕，升温至80摄氏度，保温20min。冷却至30摄氏度，倒入100ml水中，水解30min。过滤，滤饼以冷水洗至中性，于100摄氏度干燥的7.4g化合物，产率92%，m.p.185-187摄氏度。3.2-氨基-5-甲基苯甲酸的合成依次加入3.22g(0.02mol)5-甲基靛红化合物、100ml(1mol/L)氢氧化钠、

7、50ml(3%)的双氧水，室温搅拌45min后用45ml(1mol/L)的HCL中和，加少量活性炭，搅拌，过滤滤液酸化至pH为2-3，抽滤，水洗，抽干，粗产物经水重结晶，得1.89g淡黄色针状晶体，产率62.6%。