除菌过滤器的风险管理与验证.docx

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1、除菌过滤器的风险管理与验证发布时间:2014-01-08    来源:3M中国有限公司　文章导读：本文结合对新版GMP（2010）除菌过滤的解读和验证服务实践操作，主要介绍了液体除菌过滤的风险管理与验证，并对滤芯验证服务的细菌截留实验进行了详细解读，为无菌药品的除菌过滤工艺提供技术参考和理论依据。   随着2010版GMP的颁布和进一步实施，无菌药品生产中“除菌过滤工艺”的风险控制和验证，成为制药行业关注的热点。标准验证指南内容（Validation Guide）对除菌过滤器验证内容做了详尽描述，要求通过严格验证确保滤芯的安全应用和过滤性能的一致性

2、和稳定性。除菌过滤器验证服务主要有6项，分为药液对滤芯的影响：化学相容性试验（ Compatibility testing）和完整性试验（Product-wet integrity test）；滤芯对料液的影响：溶出物试验 （Extractable testing）和吸附试验（ Adsorption testing）；药液对滤芯细菌截留率的影响：细菌存活试验（ Bacterial viability testing ）和细菌截留试验 （Bacterial challenge testing ）。本文将重点介绍细菌截留实验部分。除菌过滤工艺的意义除菌

3、过滤的目的是通过过滤去除原料药液里的细菌。如果产品无法进行最终灭菌，需要采用0.22mm（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器进行除菌过滤。新版GMP附录1“第十三章，非最终灭菌产品的过滤”，第九十一条规定，与其他灭菌方法相比，除菌过滤的风险最大，因此，宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再过滤一次药液。图1为除菌过滤工艺的典型流程示意图，澄清过滤一般采用深层滤芯，去除原料料液中的不纯物质，降低料液浊度和生物负荷度。无菌过滤点采用预过滤与除菌过滤组合的方式确保除菌效率和滤芯过滤性能的稳定性。法规要求的第一个要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“

4、除菌级”，达到此要求后，除菌过滤法中的其他无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依靠过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法验证和工艺验证。目前业界缺乏内统一标准来衡量孔径，孔径的大小对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器没有实际的意义，因而，需要用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。从此可以看出细菌截留试验对于除菌滤芯验证的重要性。 细菌截留实验准备阶段新版GMP实施指南中提到除菌级过滤器的验证需要考虑两个主要因素：一是滤膜的级别，要求可适用的标准化试验或类似的方法以细菌挑战的方式进行；二是工艺验证，由过滤器的使用者或指派的实

5、验设施（例如，过滤器的生产者或协议实验室），使用有代表性的微生物进行挑战，证明过滤器在生产条件下，可以完全去除每个产品或产品家族中的微生物。应建立针对每个产品组的科学解释，并可能需要在实施验证前经合适的监管机构审查。细菌截留实验可以完全验证过滤滤芯的细菌截留性能，也可以充分反映整个工艺环节对滤芯过滤性能的影响。因此，在截留试验前必须做好如下准备：过滤工艺评估：通过验证服务调查问卷，客户沟通甚至现场拜访，需要完全了解客户工艺流程，包括溶剂性质（例如水基的、酸、碱、有机的）、过滤时间、工艺压差、工艺流速、工艺温度和过滤器设计规范，实验室根据具体的情况，

6、再结合过滤器本身的一些特性，模拟缩小化的工艺流程。这些流程需要与实际工艺流程相符或条件更为严格，确保细菌截留实验完全按照或者更高于实际工艺制定。细菌培养和筛选：细菌截留试验采用缺陷假单胞菌（Brevundimonas diminuta, ATCC 19146），要求通过光学显微镜或者扫描电镜观察，直径为0.3~0.4mm，长度为0.6~1.0mm，且呈单分散状态，这些重要特性需每次进行观察和筛选，以免对截留试验造成影响。 膜片准备：根据PDA26号报告，至少应该选择3个批号滤膜，且需有1个批号的滤膜靠近该膜片的最小临界值。在进行细菌挑战前和后，这些

7、膜片应进行完整性测试，数值需符合或超出滤芯厂家给出的判定值，最终将结果记录于报告中。表1是3M中国有限公司为某药厂做的验证服务记录的相关数据，包含了细菌截留前和后的完整性数据，且都符合滤芯厂家给出的参考值。环境要求：为了消除周围环境菌的影响，避免对后期的分析造成干扰，试验要求在专门的微生物洁净室内（class）进行，具体的整个试验过程在二级生物安全柜中进行，且整个洁净间需要定期进行消毒。 除菌过滤滤芯的选择：目前液体除菌滤芯主要有聚醚砜膜（PES）滤芯（图2），尼龙膜（Nylon）滤芯（图3），聚偏氟乙烯膜（PVDF）滤芯，聚四氟乙烯膜（PTFE）

8、滤芯等。滤膜又分亲水膜和疏水膜，对于部分有机相溶剂料液，需要根据实际要求采用疏水膜过滤滤芯。在除菌滤芯的选择上，药厂主要根