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1、·新药申报与审评技术·除菌过滤器验证(一):法规要求概述黄晓龙,董巍,唐燕,谢婷,洪海燕,蔡清波(1国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038;2颇尔中国生命科学部,上海201203)[摘要]文中介绍了液体除菌过滤和微生物污染水平控制过滤的区别,并结合历史发展阐释了现行法规对液体除菌过滤的定义。在此基础上,重点结合国外法规要求,对除菌过滤器的相关验证要求和项目进行了综述。[关键词]除菌过滤;除菌过滤器;法规要求;确认;验证[中图分类号]R95[文献标志码]C[文章编号]1003-3734(2011)10-0861-05Validationofs
2、terilizinggradefilters(I):anoverallreviewofregulatoryrequirementsHUANGXiao-long,DONGWei,TANGYan,XIETing,HONGHai-yan,CAIQing-bo(1CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China;2PallChina,LifeSciencesDivision,Shanghai201203,China)[Abstract]Thisarticleint
3、roducedthedifferencebetweensterilizingfiltrationandthefiltrationforcontrol-lingmicrobialcontamination,alsostatedthecurrentregulatoryidentificationofsterilizingfiltrationinviewofthehistoricaldevelopments.Thisreviewemphasizedontherequirementsofqualification/validationandrelateditem
4、sforsterilizinggradefilteronthebasisofregulationsabroad.[Keywords]sterilizingfiltration;sterilizinggradefilter;regulatoryrequirement;qualification;validation除菌过滤是指在不影响产品质量的前提下,过菌过滤的狭义定义,简称“除菌过滤”;而后者是更[1]滤去除流体中微生物的工艺过程。流体可以是广义的概念,通常被称为“微生物污染水平(biobur-液体,也可以是气体,本文将仅限于应用于液体的情den)控制过
5、滤”,在后面这个过程中使用的过滤器况进行阐释。被称为“微生物污染水平控制过滤器”,以区别于第虽然符合上述定义描述的工艺过程在药品生产一种情况。在不同的应用中,法规对过滤器的验证中有着广泛和普遍的应用,但是,我们需要区别下述要求,也是有区别的。本文主要结合国外法规要求,两种不同的情形:第一种是指因为产品、中间体或者针对狭义概念下除菌过滤中使用的除菌过滤器的验其他过程料液具有不稳定性,不能采用包括热灭菌证要求进行概述。在内的被监管部门认可的最终灭菌方法,而采用过1除菌过滤器的定义滤除菌的方法,并要求滤出液无菌的情况;第二种则针对前述狭义概念上的除菌过滤,已经
6、在制药是指,采用具有不同精度(poresizerating)的过滤工业和监管机构内形成共识,即该过程为高风险步[2-3]器,甚至是除菌过滤器,对工艺流体进行过滤,而对骤,风险等级仅次于无菌配药和灌装。滤出液只有微生物污染水平的要求,并没有无菌要对该高风险步骤的核心设备除菌过滤器的定求的情况。上述二者中,前者可以被理解为是对除义,虽然目前在各国监管机构中,都已经有了统一的[4-5]认识,并被写入法规要求或指南中,但是,在制[作者简介]黄晓龙,男,主要从事药品审评工作。联系电话:药工业和药品监管的发展过程中,这个共识的建立,(010)68585566-576
7、,E-mail:huangxl@cde.org.cn。还是经历了一个有意思的历史发展过程。当膜式过861中国新药杂志2011年第20卷第10期滤器在20世纪60年代刚刚出现在市场上时,0.45在相当数量的不耐热药品,例如激素类产品(胰岛μm孔径精度的过滤器曾经被认为是“除菌级”的液素)、重组细胞因子类产品(粒细胞刺激因子)等,它体过滤器,并被成功应用于注射剂的除菌过滤工艺们有举足轻重的临床应用价值,是人类医疗和健康过程中。对这些过滤器,当时是采用黏质沙雷菌保障的重要组成部分。而除菌过滤,至少基于当今(Serratiamarcescens)作为挑战微生物,
8、来进行微生的全球技术发展水平,仍然是上述药品生产过程中物截留验证的。但是,在19
