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《家族性肥厚型心肌病责任基因的定位和致病机制.doc》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、家族性肥厚型心肌病责任基因的定位和致病机制关键词：遗传性疾病；心肌病肥厚性摘要家族性肥厚型心肌病是常染色体显性遗传性疾病，单-责任等位基因突变即可致病。近十年来使用微卫星基因标记技术，在该病家系中发现了7种致病责任基因，致病机制有“肽类毒剂”和“无效等位基因”两种学说。作者对责任基因的定位、肌原纤维节中突变蛋白的致病机制作一•综述，并分析突变基因型•与其表型的关系，以利于疾病的诊断和治疗。家族性肥厚型心肌病(FHCM)是以心肌肥厚、病理组织心肌纤维肥大、排列紊乱为特征的遗传性疾病，系常染色体显性遗传，单-责任等位基因突变即可致病
2、。约占肥厚型心肌病的80%,临床表现有不同的基因表型，患者可有呼吸困难、心悸、眩晕等症状，严重者可致心脏衰竭、休克和猝死，亦有少数健康年轻人以猝死为唯一•表现。年死亡率约3%〜5%。疾病外显与年龄相关，少数具有突变基因的家系成员疾病可终生不外显。正是由于「此“1基因表型具有多样性和一定程度的不可预测性，使目前临床上缺乏肥厚型心肌病敏感的诊断标准。近十年来，致病责任基因的发现，使我们对FHCM病因、发病机制、诊断和治疗有了新的认识。1连锁分析和致病基因的确定80年代末期，53[?：,技术的应用和基因连锁分析软件的开发，使许多遗传性
3、疾病家系的0、八位点定位于特定的染色体上，继之发现致病基因。至今，已有9个不同染色体上FHCM的DA位点被发现并已确定7个不同的责任基因[1〜5]。需要指出的是-•个？10和预激综合征(啊0伴随遗传家系，0似位点定位于7号染色体长臂3区(7q3)[6]；另一个心尖部肥厚型心肌病(FAHCM)和WPW伴随遗传家系DNA位点定位于19pl3.2-ql3.2,尚未发现其致病基因[5]（见表l）c表1家族性肥厚型心肌病（FHCM）致病基因的定位序号疾病染色体DNA位点基因和蛋白名称发现时间肌原纤维节定位1FHCMllqll-12p-肌
4、凝蛋白重链中MHC）1990[1]粗丝2FHCM15q2a-原肌凝蛋白（七）-Tm）1994[2]细丝3FHCMlq31肌钙蛋白结合原肌凝蛋白亚单位0"）1994[2]细丝4FHCM3p肌凝蛋白必需轻链伽£101996[3]粗丝5FHCM12q23-24.3肌凝蛋白调节轻链（从此01996[3]粗丝6FHCMllpll.2肌凝蛋白结合0说78
5、」01996[4]粗丝0区7口％”19?13.2113.2肌钙蛋白抑制亚单位（T1）1997[5]细丝8FHCM+WPW7q3??[6]?9FAHCM+WPW19pl3.2-ql3.2??
6、[5]?2基因型与基因表型的关系2.1概念…个基因某个DNA位点上的两个等位基因决定了个体的基因型，即如果某个基因有1!对等位基因，则可能有!!（!!+。々个基因型。任何04位点上基因突变都可能形成异常的基因型。基因表型是指可观察到的与某个基因表达有关的任何生物化学、细胞或临床上的特性，基因型多于基因表型。疾病外显率是指当携带某一疾病基因时，患者其有某种基因表型（特性或实验室检杏阳性结果）的百分率。2.2FHC'M突变基因型p-MHC是最早发现的FHC'M的致病基因，目前已报道的40多个错义突变，即蛋白中只有单个氨基酸被替换；
7、只发现为错义突变的还有：a-Tm3个（八1&63丫&1,戍3P175A5T010180017）[2,10]；MELC2个(Argl54His,Metl49Val);MRLC3个(01「21丫5,Alal3Thr,Pro94Arg);TnT2个（Argl45Gly,Lys206Gln）o令人感兴趣的是TnT,MyBPC除分别有7个、5个错义突变外，尚有缺失、插入、重复等突变，可使表达序列提前出现终止码，产生相应的截短蛋白。目前仅报道1例因「内含子15供体位点01一六突变，使外显子15缺失（39bp）,产生截短的TnT。导致MyBP
8、C截短蛋白的突变有9例：791插入0、955缺失01[7]、内含子30供体位点65—（：突变致外显子30缺失（140bp）[8]、内含子20受体位点42—6突变致后面外显子21缺失（160bp"o根据现有资料，11C等估计不同基因突变在导致「此"中的比例，P-MIIC为30%〜40%,TnT和MyBPC各为15%,a-Tm约5%,MELC和MRLC则低于1%,其余基因25旷35%。2.3突变基因型与基因表型的关系？的'患者有不同临床表现，如心肌肥厚程度、猝死机率、寿命长短等。等位基因异质性（相同基因中多个突变点均可单独致病）和非
9、等位基因异质性（有多个基因均可单独致病）可解释这些不同的基因表型。首先，不同基因突变之间，临床表现可有较明显的差别。1虹突变患者尽管只有中度、甚至无明显心肌肥厚，但较0-题0突变患者有更大的猝死危险性且预后不应；'78?映变患者发病与年龄相关，疾病外显率不完全且
