二膦酸盐用于骨质疏松治疗的临床观点中文.doc

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1、二膦酸盐治疗骨质疏松症的临床观点摘要骨质疏松症是一种常见的骨骼疾病，其特征是骨强度降低，骨折风险增加。骨质疏松性骨折是骨质疏松症患者大量致病、致残和高医疗费用的原因。骨质疏松症的治疗方法已被证明能增加骨强度，降低骨折风险。二膦酸盐药物（天然无机焦膦酸盐稳定类似物）是最常用于治疗骨质疏松症的药物。二膦酸盐包括一个共同的化学结构基础，通过侧链的变化，产生不同的药理作用，如表现对骨矿盐亲和力或对破骨细胞的吸收抑制作用。许多二膦酸盐类药物的临床资料关于起效时间和偏移的影响的不同都取决于这些不同的药理特性。二膦酸盐类药物可以口服或静脉注射，有效剂量范围宽和给药间隔可以很长。随

2、机安慰剂对照的临床试验表明，二膦酸盐可减少绝经后骨质疏松症患者的骨折风险的，并且十分安全。临床使用二膦酸盐治疗骨质疏松症面临的挑战包括为保证正确使用二膦酸盐并达到期望的效果，如何为患者选择正确的开始服药时间、使用何种二膦酸盐以及如何监督药物使用过程，如何确定何时停药，如何处理患者副作用、可能出现的副作用及对副作用的恐惧等。使用二膦酸盐治疗患者时应该权衡这些问题。介绍骨质疏松症是一种常见的全身性骨骼疾病，可发生骨折而导致严重临床后果。它的特点是低骨密度(骨密度)和骨质量差,从而导致骨强度减少,骨折风险增加。据估计,全世界有超过2亿人患有骨质疏松症,其中包括美国,欧洲和

3、日本在内的7500万人。脊椎和髋部的骨质疏松性骨折与增加的发病率和死亡率有关。骨质疏松症可以很容易通过双能X线吸收仪(DXA)测量骨密度，并使用世界卫生组织(WHO)制定的分类诊断系统中由国际临床测量协会（ISCD）建立的用于质量控制和临床应用的标准来诊断。使用临床骨折的危险因素和骨密度检查结果，运用由世卫组织与其他组织合作（包括ISCD）的电子算法如FRAX来评估骨折风险是可行的。临床实践指南基于一项效用模型中的成本值。该效用模型使用大量的不同国别的，社会经济假设和死亡率数据，用于鉴定药物治疗以减少骨折风险水平十分有效。药物治疗以其优良的利益-风险比被证实可以降低

4、骨折风险，并被广泛接受。治疗骨质疏松症最常用的药物是二膦酸盐类。二膦酸盐是天然无机焦膦酸盐的类似物，是骨吸收过程的内源性抑制剂，已经在包括血浆、尿液和滑液的体液中发现。焦膦酸盐是聚膦酸盐的最简单的形式,抑制钙盐的结晶。聚膦酸盐被用作水软化剂,其工业用途还包括作为洗衣粉和石油卤水中的防锈添加剂。无机焦膦酸盐,作为内生的水软化剂可抑制软组织钙化过程和骨吸收过程。包括一个氧原子连接两个膦酸基团(P-O-P结构)结构和一个碳原子连接两个膦酸基(P-C-P结构)。二膦酸盐的P-O-P结构可耐化学侵蚀和酶法水解从而形成一个稳定可吸收的分子，在口服时避免代谢。在1865年二膦酸盐

5、首次由德国化学家合成,1897年，依替膦酸钠,一种没有氧连接结构的二膦酸盐被合成出来。这类药物的特点是对骨羟磷灰石类物质的强大的亲和力、骨骼半衰期长,抑制骨吸收作用。二膦酸盐已用于临床治疗骨代谢疾病,包括异位骨化,成骨不全症,恶性肿瘤的高血钙症,佩吉特氏骨病,转移性骨瘤,多发性骨髓瘤。这次回顾的重点是含四氮的二膦酸盐，阿仑膦酸钠,利塞膦酸钠、伊班膦酸钠、唑来膦酸钠,用于治疗绝经后骨质疏松症患者。彻底了解其药理特性、功效和安全性可能会增加骨质疏松症患者的临床治疗的效果。化学结构、药理性质和作用机理膦酸盐对羟磷灰石的亲和力和对骨吸收抑制的效果可由特定的中心碳原子相连R1

6、和R2侧链（P-C-P核心结构）来调整。R1取代基的羟基(-OH)或主氨基(-NH2)集团的变化可加强对羟磷灰石的连接,改变对羟磷灰石的亲和力。同样地，在R2基团上的结构多样性变化又与抑制骨吸收能力的差异有关。无论是口服或静脉注射,二膦酸盐大约有50%的生物可利用性：它迅速融入骨中,其余部分以原型通过肾脏过滤排泄并被近端小管重吸收。在药物动力学研究中，使用量数构成法,可以的得知二膦酸盐对羟磷灰石的亲和力从最高到最低排序为唑来膦酸盐>阿仑膦酸钠>伊班膦酸钠>利塞膦酸钠。亲和力的差异可能会导致药物吸收的不同和骨中保留量、扩散量,骨中释放和再吸收量的不同。反过来,这些因素

7、可能会影响开始二膦酸盐治疗时抑制骨吸收效应的出现率和中断治疗后药效丧失率。这个概念是由临床数据,比如一对一的临床药效试验显示。使用阿仑膦酸钠相比利塞膦酸钠，可以更快、更高的减少骨代谢标志物,以及更大的骨密度涨幅变化。静脉注射单位剂量的唑来膦酸盐可有效抑制骨中骨吸收持续至少1年,口服利塞膦酸钠治疗3年后停药，1年后抑制骨吸收的作用不再明显。一些使用阿仑膦酸钠持续5年治疗的药效可以再持续5年。在骨表面附着以后,二膦酸盐被破骨细胞摄取,从而抑制破骨细胞功能和存活。不含氮的膦酸盐(如依替膦酸钠,氯膦酸二钠，替鲁膦酸二钠)通过产生有毒的三膦酸腺苷(ATP)类似物诱导破骨细