生物化学第11章癌基因与抑癌基因.doc

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1、第十一章癌基因与抑癌基因【授课时间】3学时【目的要求】1．掌握癌基因、抑癌基因的定义，原癌基因激活的四大机制。2．熟悉原癌基因的四大特点和原癌基因的四大类产物。3．了解两种抑癌基因Rb和P53的定位，结构、转录产物性质及其作用机制。【教学内容】1．一般介绍：癌基因和抑癌基因2．一般介绍：癌基因和抑癌基因与肿瘤的发生【重点、难点】难点：癌基因和抑癌基因与肿瘤的发生【授课学时】3学时第十一章癌基因与抑癌基因第一节癌基因和抑癌基因第二节癌基因和抑癌基因与肿瘤的发第一节癌基因和抑癌基因时间40ˊ教学内容一、癌

2、基因癌基因(oncogene，onc)是细胞内控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞恶性转化的特性。在癌基因异常表达时，其产物可使细胞过度增生，最终导致肿瘤的发生。癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如myc、ras、src等。癌基因包括病毒癌基因(virusoncogene，v-onc)和细胞癌基因(c-oncogene，c-onc)。（一）病毒癌基因病毒所携带的致转化基因，称为病毒癌基因。病毒癌基因通常以逆转录病毒株结合其所转化的宿主细胞命名，如src癌基因。（二）细胞癌基因正常细胞内存在与病

3、毒癌基因同源的序列，这类基因在正常细胞基因组中，而且可以表达，故被称为细胞癌基因。这类基因表达产物具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能，如果发生突变或异常表达，常和肿瘤的发生有关。正常细胞内未激活的癌基因称原癌基因(proto-oncogene)，激活后能使细胞恶性转化的称癌基因。目前已发现的细胞原癌基因有近百种，但其中只有部分在病毒基因组中有同源序列。(三)癌基因的分类与功能癌基因必须通过其表达产物（蛋白质）来实现其生物学作用。细胞癌基因按照其功能不同分为4大类。备注细胞癌基因的分类及功

4、能类别癌基因同源的细胞基因蛋白激酶类:跨膜生长因子受体erbB、EGF受体neu（her-2）EGF受体相似物fms、ros、retM-CSF受体膜结合酪氨酸蛋白激酶src族、abl可溶性酪氨酸蛋白激酶met、trk丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶raf、mos、cot非蛋白激酶受体mas血管紧张素受体信息传递蛋白类：H-ras、N-ras生长因子类：sisPDGF-2int-2FGF同类物核内转录因子类：c-myc、N-myc转录因子fos、jun转录因子AP-1tcRT细胞抗原受体β链　met、bcl、my

5、mNF-κB相关蛋白二、抑癌基因（一）抑癌基因的概念抑癌基因又称肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）或抗癌基因(anti-oncogene)，是指存在于正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因。抑癌基因在调控细胞增殖和分化方面与癌基因同等重要，这类基因缺失或其表达产物功能的丧失会促进细胞恶性生长，功能丧失后引起肿瘤发生的基因被称之为抑癌基因。（二）常见的抑癌基因抑癌基因表达产物主要包括跨膜受体、胞质调节因子或结构蛋白、转录因子和转录调节因子、细胞周期因子、DNA损伤修

6、复因子以及其它一些功能蛋白。已知的抑癌基因：常见的抑癌基因基因相关肿瘤作用p53多种肿瘤编码P53蛋白，参与细胞周期调节、细胞凋亡Rb视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、肺癌编码P105RB蛋白（转录因子），参与细胞周期调节p16黑色素瘤编码P16蛋白APC结肠癌编码G蛋白，参与信号传导DCC结肠癌编码表面糖蛋白，与细胞凋亡有关NF1神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤GTP酶激活剂，使ras失活NF2神经鞘膜瘤、脑膜瘤连接膜与细胞骨架第二节癌基因和抑癌基因与肿瘤的发生时间45ˊ教学内容一、癌基因恶性激活的机制原癌基因在受到

7、物理、化学和生物等因素的作用后，其结构或表达调控发生改变，使之激活才能具有致癌活性。通常原癌基因的激活途径如下。（一）点突变原癌基因在编码顺序的特定位置上某一个核苷酸发生突变，使其表达的蛋白上相应的一个氨基酸发生变化。这种改变时常发生在重要蛋白的关键部位，引起蛋白结构的改变，导致蛋白质呈持续性活化状态，最终引起细胞表型的改变。多种肿瘤中均有ras的点突变，最典型的例子是ras备注时间家族的12、61位点。突变的Ras蛋白其GTP酶活性有缺陷，进而使Ras蛋白处于持续活化状态，活化的Ras蛋白通过细胞的

8、信号传导，最终引起细胞的不断增殖。（二）启动子插入在某一原癌基因的5′上游区，插入启动子，促使该原癌基因转录，从而使之激活。（三）增强子插入在某一原癌基因的上游或下游，插入具有增强子样作用的序列，从而促使该原癌基因的表达。启动子插入和增强子插入是病毒致癌的常见方式，统称为插入突变。（四）甲基化程度降低DNA分子中的甲基化对于保持双螺旋结构的稳定，阻抑基因的转录具有重要作用。某些原癌基因是由于甲基化程度降低而激活。（五）原癌基因的扩增拷贝数增加原癌基因的扩