癌基因与抑癌基因.pptx

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1、第三章癌基因与抑癌基因肿瘤的发生是由于细胞增殖和分化失常所导致的恶性生长现象。在正常情况下，细胞的增殖受到多种因素的调控，调控失衡可能引起异常的增殖和持续的分裂。癌症发生与发展过程中涉及的两类基因：癌基因，抑癌基因；两类基因产生的效应相互拮抗，维持平衡，对正常细胞的生长、增殖和衰亡进行精确调控。这些基因发生突变或表达变化引起细胞增殖失控导致肿瘤的发生。癌基因原癌基因：与细胞增殖分化相关的正常基因，表达产物参与细胞增殖、分化等重要的生理调节过程的细胞中重要基因。在正常情况下这些基因处于静止或低表达状态。特点广泛存在于自然界，在

2、进化上高度保守是调节细胞生长、发育和分化的重要蛋白在结构上与病毒癌基因相近正常情况下表达水平很低在一定条件下可被激活成癌基因原癌基因表达的特点：正常细胞中原癌基因的表达水平一般较低，而且是受生长调节的，其表达具有时相和空间性主要有三个特点：①具有分化阶段特异性；②细胞类型特异性；③细胞周期特异性。癌基因：当细胞受到各种生物、理化等因素的作用，原癌基因通过突变、重组等发生结构改变或表达水平的异常，成为促进细胞转化的癌基因，引起肿瘤发生。癌基因特点：可以通过其表达产物在体外引起正常细胞转换，在体内引起肿瘤，也称为转化基因。癌基因

3、表达产物的特点与细胞原癌基因正常表达产物相似，产生相同或相似、但却具有更强的效应，导致细胞恶性转化；某些重要的调控元件缺失，其作用不受正常调控系统的控制；发挥作用不依赖于生长因子或其他信号分子。癌基因包括病毒癌基因和细胞癌基因A.病毒癌基因（virusoncogene,v-onc）首先鸡肉瘤病毒中发现：1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能诱发鸡新的肉瘤。之后Rous肉瘤病毒（RousSarcomaVirus,RSV）被发现，1970年，第一个癌基因src的发现。肉瘤病毒基因组是单链RNA，6~9kb。基因组结构见图。目前

4、发现的病毒癌基因有30多种，而且认为他们最初来自细胞癌基因。逆转录病毒基因组结构简图正常的非转化病毒LTRgag(pro)polenvLTR长末端重复序列变异的转化病毒LTRgag(pro)polenvsrc外膜糖蛋白SU和跨膜蛋白TM基质蛋白，衣壳蛋白，核酸结合蛋白逆转录酶和整合酶蛋白酶病毒癌基因Src基因表达p60src蛋白，使多个靶蛋白磷酸化B细胞癌基因（cellularoncogene,c-onc）：100多种通过分子杂交和细胞转染实验等技术发现细胞癌基因。目前发现的细胞癌基因有100多种，其中部分在病毒中存在。

5、转录因子e.g.,Myc(myc)6蛋白激酶类细胞周期调控蛋白e.g.,CyclinD(bcl1)细胞凋亡调控蛋白e.g.,Bcl2(bcl2)54321Src(src)Ras(ras)Raf(raf)CyclinCdk生长因子受体类e.g.,EGFreceptor(erbB)生长因子类e.g.,PDGF(sis)癌基因主要激活方式1、突变引起蛋白结构和功能的变化2、基因扩增导致拷贝数增加3、染色体易位使癌基因转录水平升高或其表达蛋白结构异常4、病毒基因插入诱导癌基因转录5、DNA的去甲基化提高基因的转录水平突变引起蛋白结构

6、和功能的变化基因突变是癌基因激活的一种主要方式；包括点突变和缺失突变，结果是导致其编码的蛋白功能改变。点突变：基因的核苷酸序列发生变化；缺失突变：基因的核苷酸发生丢失；H-ras基因，点突变使基因编码的第十二位甘氨酸残基变成缬氨酸残基。Ras基因Ras编码的蛋白是一个小分子G蛋白，具有GTP酶活性，在多种信号通路中具有分子开关作用；Ras癌蛋白的三个突变位点（第12,13,61位氨基酸残基）都位于Ras蛋白的GTP酶活性区域，他们的突变使Ras蛋白的GTP酶活性降低或丧失。Ras蛋白是一种很重要的信号转导蛋白，点突变后使其可

7、以持续地传递生长信号，导致细胞恶性生长和癌变。30%左右的各种类型来源的肿瘤细胞都带RAS基因的点突变（表皮生长因子受体EGFR）多种肿瘤中存在EGFR基因变异，包括第21号外显子区域的点突变（L858R)及第19号外显子的缺失突变突变造成EGFR激酶活性的升高及下游信号通路的激活，进而促进细胞的增殖与转移。针对相关突变的酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼，厄洛替尼已成临床重要的靶向药物，针对含此突变的肿瘤尤其是非小细胞肺癌的治疗中，收到了较好效果。基因扩增导致拷贝数增加（geneamplification）原癌基因是单拷贝基因，可

8、通过特殊的复制方式增加基因的拷贝数几十至几百倍。从而使基因的表达增加几十至几百倍。在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞中，c-myc扩增8~32倍。基因扩增后可形成双微体或均染区双微体（DMS）和均染区（HSR）在肿瘤细胞中