医学遗传学课（诊断）ppt课件.ppt

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1、遗传病的诊断DiagnosisofGeneticDisease遗传病的诊断是一项复杂的工作，需要各学科的密切配合常规诊断：即通过对病人的病史、症状、体征和实验室、影像学等检查建立初步诊断。特殊诊断：利用系谱分析、染色体和染色质检查、基因分析、特殊酶和蛋白质生化分析等检查进行诊断。临床诊断症状前诊断出生前诊断一、病史、症状和体征病史采集：遵循准确、详细的原则家族史婚姻史生育史临床诊断症状和体征遗传病特有的症状和体征：外貌特征、身体发育快慢、智力增进情况、性器官及第二性征发育是否异常系谱分析有助于区别某些表型相似的遗传病，

2、以及同一遗传病的不同类型，也可鉴别由于遗传异质性造成的遗传方式的混淆。系谱分析可以有效地记录遗传病的家族史，确定遗传病的遗传方式，还能用于遗传咨询中个体患病风险的计算和基因定位中的连锁分析。二、系谱分析系统、完整三代以上各个成员的资料死者的死因调查及核查近亲婚配、死胎、流产和新生儿死亡等系谱分析去伪存真患者及家属提供资料遗传咨询医师核实资料新的基因突变适合度低的显性遗传病适合度低的XR遗传病两个DMD家系DMD家系1DMD家系2系谱分析孟德尔式遗传病AD遗传病外显率：不完全外显、延迟显性表现度：不规则显性性别影响：从性

3、显性、限性显性基因多效性系谱分析孟德尔式遗传病AR遗传病遗传异质性系谱分析孟德尔式遗传病X连锁遗传病Lyon化系谱分析非孟德尔式遗传病线粒体遗传病母系遗传晚发、进行性疾病系谱分析多基因病非孟德尔式遗传病出生缺陷慢性晚发性疾病家族聚集性系谱分析遗传印记特殊遗传方式来自双亲的同一基因或染色体区域的表达不是等同的，这些等位基因在传递上符合孟德尔遗传规律，但在表达方面受传递的双亲性别影响。系谱分析动态突变特殊遗传方式三、细胞遗传学检查即染色体检查或称核型分析智能发育不全、生长迟缓或伴有其他先天畸形者夫妇中有染色体异常，如平衡易

4、位、嵌合体等家族中已发现染色体异常或先天畸形个体多发性流产的妇女及其丈夫原发闭经和女性不育症者无精子症和男性不育症者有两性内外生殖器畸形者疑为先天愚型的患儿及其父母原因不明的智力低下伴有大耳、大睾丸和多动症者35岁以上的高龄孕妇染色体检查的指征1、性染色质检查X性染色质检查Y性染色质检查2、染色体显带技术3、染色体荧光原位杂交(FISH)四、生物化学检查苯丙酮尿症,PKUⅠ酶活性检查PAH肝脏血液滤片法GuthrietestFeCl3显色反应苯丙酮酸绿色Guthrietest上海：1981～1987年对284396名新

5、生儿进行PKU筛查，查出PKU患儿15名，高苯丙氨酸血症4名。五、基因诊断利用分子遗传学技术在DNA或RNA水平上对某一基因进行突变分析，从而对特定的病症进行诊断特点：直接对基因诊断高特异性、灵敏性早期诊断性应用的广泛性（一）核酸分子杂交斑点杂交直接将待测DNA或RNA样品固定于小孔径硝酸纤维素膜或尼龙膜上，再与已标记的探针杂交Southern印迹杂交斑点杂交（一）核酸分子杂交最经典和应用最广泛的杂交方法，用于分析DNASouthern印迹杂交-+Southern印迹杂交斑点杂交Northern印迹杂交（一）核酸分子杂

6、交用于分析mRNASouthern印迹杂交斑点杂交Northern印迹杂交原位杂交（一）核酸分子杂交（二）、聚合酶链式反应(PCR)PCR-ASO：PCR-等位基因特异性寡核苷酸探针杂交使用只有几十个核苷酸的探针，检测被检DNA中的同源序列。由于探针比较短，当被检DNA序列与探针不完全互补，甚至只要有一个碱基的差异，杂交分子就不能稳定形成，因此该方法的灵敏度非常高，特异性也非常好。PCR-ASOASO斑点杂交PKU,AR正常探针突变探针（二）、聚合酶链式反应(PCR)PCR-ASO：PCR-等位基因特异性寡核苷酸探针杂

7、交PCR-RFLP：PCR-限制性片段长度多态性连锁分析PCR利用一对或数对特异性引物，将目标DNA扩增；酶切利用某些限制性内切酶消化PCR产物;电泳利用琼脂糖凝胶或聚丙烯酰胺凝胶分离酶切后的PCR产物，根据电泳图谱判断结果。PCR-RFLPRFLP连锁分析PAHSphⅠ11.0kbSphⅠSphⅠ9.7kbPAHSphⅠ11.0kbSphⅠSphⅠ7.0kbSphⅠ2.7kb正常突变RFLP连锁分析PKU，AR12ⅠⅡ12SphⅠ11.0Kb9.7Kb7.0Kb（二）、聚合酶链式反应PCR-ASO：PCR-等位基因特

8、异性寡核苷酸探针杂交PCR-RFLP：PCR-限制性片段长度多态性连锁分析可变数目串联重复序列（VNTR）和短串联重复序列（STR）多态性分析STR连锁分析XRDXS84geneABCDESTR连锁分析XRDXS84geneABCDESTR连锁分析ABCDESTR连锁分析ABCDE（二）、聚合酶链式反应PCR-ASO：PCR-等位