单基因遗传病课件.ppt

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1、医学遗传学单基因遗传病SingleGeneDisorder（1）如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为：分子病（moleculardisease)先天性代谢缺陷(inbornerrorsofmetabolism)第一节分子病（moleculardisease)两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了“分子病”的概念分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。一、血红蛋白病(Hemoglobin,HbDisease)血红蛋白分子合成异常引起的疾病包括：血红蛋白病——珠蛋白结构异常珠

2、蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）——珠蛋白合成速率改变血红蛋白分子的结构及发育变化血红蛋白分子结构血红蛋白分子结构正常人体血红蛋白发育胚胎血红蛋白分子组成胚胎GowerⅠζ2ε2GowerⅡα2ε2Portlandζ2Gγ2、ζ2Aγ2胎儿（8周至出生）Fα2Gγ2、α2Aγ2成人A（95%）α2β2A2（3%）α2δ2珠蛋白基因及表达特点正常血细胞形状异常血红蛋白造成红细胞形状改变异常血红蛋白的产生珠蛋白基因突变→肽链（α链、β链）结构异常突变类型：点突变错义突变：（镰状细胞贫血，β链N端6Glu→Val）无义突变：（HbMckeesRorks变异型，β链145UAU→UAA，C端

3、少了2个氨基酸）终止密码子突变：（HbsealRock变异型，α链UAA→GAA，多31个氨基酸）移码突变碱基缺失或插入（HbTakβ链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC）密码子缺失和插入组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常融合突变HbLepore变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链异常血红蛋白的主要遗传效应：血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。血红蛋白带氧能力降低。常见的血红蛋白病镰状细胞贫血症（sicklecellanemia,HbS）遗传学发与

4、病机制（AR）GTGGAG→β6Glu→β6Val临床表现镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血镰状红细胞镰状红细胞非洲镰红细胞贫血发病的分布镰红细胞贫基因诊断血红蛋白M病(HemoglobinMDisease)遗传学（AD）发病机制（α87His，β92His）（α58His，β63His）中His→Tyr导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。临床表现血红蛋白携

5、氧的能力下降→组织缺氧→紫绀地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）α地中海贫血(αthalassemia)β地中海贫血(β-thalassemia)α地中海贫血遗传学常染色体不完全显性一条16号染色体上缺失一个α基因——α+地贫；缺失两个α基因——α0地贫HbBart’s胎儿水肿综合症（α0/α0）血红蛋白H病（α0/α+）标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA或α+/α+）静止型α地中海贫血（α+/αA）HbBart’s胎儿水肿综合症（α0/α0）4个α基因缺失→→α珠蛋白缺失→→γ4/高氧亲和力→→组织严重缺氧血红蛋白H病（α0/α+）高氧亲和力→组织缺氧3个α缺失→β4H包涵体→溶

6、血→贫血血红蛋白H病患者血象标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA或α+/α+）静止型α地中海贫血（α+/αA）α地中海贫血患者输血治疗β珠蛋白生成障碍性（βThalassemia）遗传学AR完全不能合成β链——β0地贫；能部分合成β链——β+地贫（约为正常的5%~30%）重型β地中海贫血（β0/β0及β0/β+）：轻型β地中海贫血（β0/βA及β+/βA）：中间型β地中海贫血（β+/β+及β+/δβ+）：重型β地中海贫血：患者不能合成β链α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应。组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、

7、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。中间型β地中海贫血：一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+。病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。轻型β地中海贫血：发生于β0或β+地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状。二、血浆蛋白病(plasmaproteindisease)血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血