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时间:2020-10-03
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1、第四章逆合成分析和分子的切断(retrosynthesis,Disconnection)一、概述(一)、切断内容:(拆开)1、分析:(1)确定目标分子中的官能团;(2)用已知和可靠的反应进行切断;(3)必要时反复切断以便到达易于取得的起始原料。即:从目标分子出发,通过切断最终得到原料。2、合成:要求:(1)找出原始原料;(2)在切断的基础上,决定出使用的路线;(3)制定出由原料到产物的切实可行的路线;必要条件:(1)要考虑反应进行的具体条件;(2)控制条件:导向,保护,钝化,活化等。(二)、切断的注意点:1、切断部位要选择合适;(1)合成的成功可能性(2)副
2、反应尽可能减少b法较好,原料易得2、合适的切断方法(1)在接近分子中央处切断;(2)利用分支点进行切断;(3)利用对称性;(4)尽可能在接近环上侧链处切断;3、要在回推到适当阶段将分子切断4、注意反应机理5、切断标记(1)用S形弯曲线将键连线切断;(2)FGIFunctionalgroupsInterchange官能团转换;(3)FGAFunctionalgroupsAddition增加官能团;(4)TMTargetmolecule(5)Retrosynthesisantisynthesis(6)单箭头表示“”合成反应,即从反应物到产物;disconnect
3、ion波纹线垂直标在切断的键上,切断后用“”表示逆推得到“分子碎片”;带电荷的分子碎片称作合成子(Synthon)二、R-X切断三、醇的切断:属C-C切断方法很多,多用:(1)格氏反应;(2)以炔烃为原料的反应;总结:醇的切断总结:醇的切断伯醇:增加1个C,HCHO增加2个C,四、芳香族化合物切断法(一)F-C反应1.烷基化2.酰基化3.重排(二)其它芳烃的取代反应合成子试剂R+RBr+AlCl3烯+H+RCO+RCOCl+AlCl3NO2+HNO3+H2SO4Cl+Cl2+FeCl3Br+Br2+Fe+SO3HH2SO4+SO2ClClSO2OHArN2+
4、ArN2++CH2ClCH2O+HCl+ZnCl2氯甲基化+CHOCHCl3+HO-Reimer—TiemannMe2NCHO+POCl3Vismeier—HaackCO+HCl+AlCl3甲酰化Zn(CN)2+HCl(三)FGI1.还原YX试剂-NO2-NH2H2,Pd/C;Sn/浓HCl-COR-CH2OHNaBH4-COR-CH2RZn/Hg浓HCl2.氧化CH2Cl-CHOUrotropin-CH2R-COOHKMnO4-CH3-COR-OCORRCO3H3.取代-CH3-CCl3Cl2,PCl3-CN-CO2HHO-,H2O(四)亲核取代1.重氮盐
5、的取代Z试剂HOH2OROROHCNCu(I)CNClCuClBrCuBrIKIArArHHH3PO2/EtOH/H+2.卤代物的亲核取代(五)次序规则间位定位基邻对位定位基(六)芳香化合物切断规律:1、考察官能团之间的相互关系,找到正确定位基团蒿蒲香酮:注意:①第一类定位基为定位基团较好;②较少用第二、三类定位基;③注意合成子的结构特征。2、应先切断最具吸电子作用的基团,(致钝基团存在,难以引入的其它基团)合成麝香:3、在合成中进行FGI,很可能会导致基团的定位效应变化MeCOOHMeCCl3/CF3-NO2NH24、许多基团可以通过胺的重氮盐进行亲核取代
6、导入;5、可以先引入,再除去;6、找的难导入的取代基,使用它作原料7、找的难导入的取代基的联合体8、尽量避免不必要的反应发生9、涉及邻对位取代时(封闭一个位置)(1)考虑另一异物体的使用(2)Problem:1.2.五、双官能团化合物C-C键的切断(一)1,3一二官能团1.一般制备a-卤代酮,a-卤代酯与腈反应酯与酯的缩合(2)、酯酮2.迈克尔Michael反应例:(二)、β—羟基羰基化合物和α,β不饱和羰基化合物1.β—羟基羰基化合物2.a,b-不饱和化合物(三)、碳链1.1,2-C-C1,3-CC(四)、1,5一二官能团化合物(五)、1,4一二官能团化合
7、物(六)、1,6—二羰基化合物1.环己烯断键成二酮六、D—A反应的切断七、胺的合成与切断(一)、基本方法:与醚、醇、硫醚的C—X切断不同只加入1当量的MeI不行,可继续与仲叔胺争取MeI尽量避免用烷基卤而使用生成相对不活泼的产物的亲电试剂。如:酰卤,醛,酮。可生成:酰胺、亚胺→还原得胺即经过FGI得到胺(二)、伯胺制备1、通过腈的还原,通常不用酰胺。适于制苄胺芳基腈→重氮盐→芳胺→硝基芳烃2、通过成肟得到含支链的伯胺(芬佛胺,中枢神经药物)采用肟,可制备与仲碳相连的伯胺3、硝基化合物制伯胺(三)、含氮杂环八、烯烃的合成炔烃的利用(一)、醇的制备1、酸(酸性)
8、2、卤代烷(碱性),从醇制得伯卤代烃3、Wittig
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