心衰心律失常机理和相关有效治疗策略.doc

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1、郭大夫：作为讲座投稿，是否合适，请审阅(Email:)心衰心律失常相关机理和治疗策略苏州大学附属第一医院心内科蒋文平心力衰竭患者心律失常发生率很高，而且死于心律失常者几近半数，其中半数左右都为猝死，因此心衰的心律失常倍受关注。几经努力，心衰患者心律失常发生率、死亡率无甚降低，其间不仅治疗上苦无良策，其实从发病机制上心律失常是心衰代偿的结果。不论心衰心功能的自身代偿，还是应用正性肌力药物补偿心功能不全，其结果都以心律失常为代价，因此在心衰心律失常的防治上尽可能循其心功能代偿机制，使其正性肌力与其促心律失常分离，获得合理的治疗，为此本文对心衰心律失常相关

2、机制与治疗对策略作探讨。1.心衰心肌钙瞬变与促心律失常心衰发病的核心环节是兴奋—收缩偶联的心肌钙瞬变(CalciunTransient)异常，正常心肌当膜去极化，Ca2+经L型钙通道进入细胞内，使肌浆网(SR)Ryanodine受体(RyR2)通道开放，瞬间释放大量Ca2+到胞浆，与肌钙蛋白C(cTnC)结合引发肌丝蛋白快速收缩，完成心脏泵血功能。心衰心肌钙瞬变的正性肌力作用减弱[1]，将使心脏排血分数降低。为代偿心肌收缩力的减弱，交感神经活性被激活，胞内cAMP增加，激活蛋白激酶A(PKA)促使RyR2过磷酸化，以释放更多Ca2+，补偿钙瞬变。Ry

3、R2的过磷酸也造成肌浆网—内质网Ca-ATP酶(SERCA-2a)钙摄取减少，SR钙储备降低，最终心肌收缩力还是减弱。SERCA-2a钙摄取还需受磷蛋白(phospholambanPLB)的调控，肌浆网上钙通道稳定蛋白(Calstabin)促使PLB的磷酸化，增加SERCA-2a钙摄取，并减少RyR2的钙渗漏。可见心衰心肌RyR2的钙释放和SERCA-2a钙摄取减少都是补偿心肌的正性肌力作用，胞浆内钙还是增多了，激活Na+-Ca2+交换(NCX)活性，产生胞内钙外移，与胞外钠交换，生成内向电流，引发后除极电位，触发心衰心脏的严重室律失常。因此心衰心脏

4、钙调控结果产生了心律失常，正性肌力作用的药物，都有促心律失常作用，多巴胺、多巴酚丁胺、米力农等抗心衰药物，改善了心功能，但增加了心律失常死亡，因此心衰中多巴胺、米力农应用不超过48hr，以免持续应用产生心律失常。只有b受体阻滞剂，它降低了RyR2磷酸化，减少了钙释放，显出负性肌力作用，但降低了心律失常死亡。左西孟坦钙增敏剂，增敏肌钙蛋白C与钙结合，加强心肌收缩，它的促心律失常就没有多巴胺、米力农强。新近探索了钙通道稳定剂(1.4BenzothiazepineJTV519)加强Calstabin与过磷酸化RyR2结合[2]，防止SR钙渗漏，保留了RyR

5、2的钙释放，造成抗心衰与促心律失常作用分离，也许这是开发抗心衰药物的方向。2.心衰心肌动作电位时程延长与促心律失常取自心衰心肌细胞的动作电位时程(APD)延长，并呈间歇依赖和不同区域的复极离散。心衰心肌复极电流Ito、Ikr、Iks下调，复极储备能力降低，Ik.ATP通道功能也下降，使缺血心肌QT也延长，Ik1电流也降低，使心衰心肌膜电位上升，晚钠电流(INaL)加大，也延长了3相复极。心衰心肌离子流改变与心衰心肌钙调蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)活性增加有关，它改变了Kv4.2/4.3(Ito)和Kir2.1(Ik1)和其他复极通道的表达和活性[3]，促

6、成动作电位时程延长，也补偿内向钙流，有助于维护心肌电-机械偶联，但APD延长触发了心律失常。可见在心衰治疗中重视补钾补镁，应用醛固酮拮抗剂和血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻滞剂，以免发生低血钾，有助于减少室律失常；抗心律失常治疗中慎用Ikr阻滞剂，心衰心肌对Ikr阻滞剂特别敏感，易发生促心律失常；抗心律失常唯一能应用的仅有胺碘酮，它是多通道阻滞剂，虽也延长QT间期，但减少了复极离散，抑制了INaL，因此促心律失常发生率少，负性肌力作用小，显示抗心衰与促心律失常作用分离。3.心衰心肌细胞内钠增加与促心律失常心衰心肌INa下调，加速钠通道失活，钠通道从失活态

7、恢复减慢，造成细胞内Na+潴留，而且晚钠电流INaL加大，因此QT延长而除极速率(Vmax)降低，此为致心律失常性的。心衰心肌Na+-K+-ATP酶的活性和表达是降低的，也造成细胞内钠上升，加强NCX的反向模式Na+-Ca2+交换，造成钙内流，起了正性肌力作用，应用洋地黄治疗心力衰竭，就是发挥了洋地黄的钠泵抑制作用。钠泵活性抑制也构成了细胞内K+降低，由此造成膜电位不稳定和自发的DAD，显示了心衰代偿的正性肌力与促心律失常的偶联。可见在心衰治疗中慎用洋地黄、慎用钠通道阻滞剂，如有快速心律失常，还是应用胺碘酮安全，它不影响室内传导，抑制INaL的强度，

8、13倍于INa，有益于消除由钙负荷和钠负荷引发DAD和EAD。4.CaMKⅡ的正性肌力与促心律失常CaMKⅡ