趋化因子结合蛋白与乳腺癌.pdf

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1、·396·中华乳腺病杂志(电子版)2011年8月第5卷第4期ChinJBreastDis(ElectronicEdition)，August2011，Vol．5，No．4·专家论坛·趋化因子结合蛋白与乳腺癌欧周罗邵志敏趋化因子与乳腺癌的发生、发展过程密切相关，针对趋化因子受体的抗体及小分子拮抗剂可能具有抗乳腺癌作用。然而，肿瘤微环境中的趋化因子网络十分复杂，一些多靶点高效调节分子似乎发挥着至关重要的作用，现就趋化因子结合蛋白与乳腺癌的关系作扼要综述。1乳腺癌微环境中趋化因子及其受体趋化因子(chemokines)是一类可趋化并激活白细胞的小分子质量蛋白质，依其分子结构中N端

2、半胱氨酸(cysteine，C)残基的排列顺序至少可分为C、CC、CXC和CX3C4个家族。趋化因子可与靶细胞膜上的特异性受体结合，不同的趋化因子也可与同一受体结合，趋化因子对不同白细胞亚型的特异性趋化作用主要取决于细胞膜上趋化因子受体的种类及特性。一般认为，CXC族趋化因子主要作用于中性粒细胞，而C、CC和CX3C族趋化因子则主要作用于单核/巨噬细胞及淋巴细胞。趋化因子及其受体对肿瘤具有广泛而复杂的影响。有些趋化因子，如CXCL9(Mig)、CXCL10(IP-10)、XCL1(Ltn)、CCL16(LEC)、CCL19(ELC)等可通过趋化和激活免疫效应细胞、抑制肿瘤血

3、管生成，从而抑制肿瘤生长;有些趋化因子，如CXCL8(IL-8)、CCL2(MCP-1MCAF)、CCL5(RANTES)、CXCL12-CXCR4轴、CCL19/21-CCR7轴等则可通过趋化肿瘤细胞、刺激肿瘤细胞生长、促进肿瘤血管生成及降解细胞外基质从而促进肿瘤的［1-2］生长、侵袭和转移。有研究发现导入趋化因子CCL19(ELC)基因的小鼠乳［3］腺癌细胞系C3L5在体外的生长不受影响，但在体内的成瘤性下降90%。以免疫原性低下为特征的小鼠乳腺癌细胞TSA-pc在用CCL16(LEC)基因修饰后虽仍具有成瘤性，但可被迅速排斥，形成免疫记忆，其转移性也降低，同时+观察到

4、肿瘤组织中巨噬细胞和树突状细胞等抗原递呈细胞的聚集、CD8T细胞和中性粒细胞等免疫效应细胞的浸润增加。在小鼠的乳腺癌模型，以腺病毒为载体联合转染IL-12和CXCL10或CXCL9均可显著抑制肿瘤生长，延长作者单位:200032上海，复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌研究所中华乳腺病杂志(电子版)2011年8月第5卷第4期ChinJBreastDis(ElectronicEdition)，August2011，Vol．5，No．4·397·动物的存活时间。瘤内注入编码XCL1(Ltn)和IL-2或IL-12的双重组腺病毒载体，可增强小鼠的抗乳腺癌免疫反应。［4］很早就有研究者发现C

5、CL2、CCL5可促进淋巴瘤向肾转移。2001年［5］Muller等发现，表达CXCR4和CCR7的乳腺癌细胞可转移到高表达其配基CXCL12(SDF-1)、CCL21(6Ckine)的肺、肝及淋巴结等靶器官，抗CXCR4的抗体可使人乳腺癌细胞系MDA-MB-231在CB-17scid小鼠的肺转移率下降61%～82%。CXCL12/CXCR4轴也与乳腺癌的骨转移、脑转移有关。新辅助化疗后CXCR4处于高水平的局部进展期乳腺癌患者易于复发和死亡。在肿瘤的生长和转移过程中，周围环境往往不能满足肿瘤细胞不断变化和生长的要求，而需要外源性间质细胞和分子的辅助，如间充质干细胞(mes

6、enchymalstemcells，MSCs)、肿瘤相关性巨噬细胞、癌症相关性成纤维细胞以及这些细胞分泌的重要趋化因子。这些间质细胞与肿瘤细胞之间通过趋化因子以旁分泌的方式作用于肿瘤细胞，参与肿瘤细胞基因型和表型的改变，促进肿瘤细胞的生长并减少其凋亡，诱导其浸润、转移，其中重要的趋化因子轴有CXCL12/CXCR4、CCL5/CCR5及CCL19/21-CCR7等。趋化因子可能充当肿瘤微环境中重要的驱动分子。已证实乳腺癌向肺、淋巴结转移与CXCL12-CXCR4轴、CCL19/21-CCR7轴的活动有关，间充质干细胞增强乳腺［6］癌细胞转移能力是通过CCL5/CCR5旁分泌

7、作用方式来实现的。骨髓来源的MSCs可进入乳腺癌组织，受乳腺癌细胞诱导而过表达CCL5，后者以旁分泌的方式作用于乳腺癌细胞表面的受体CCR5，启动Akt［一种丝/苏氨酸蛋白激酶，又称蛋白激酶B(ProteinkinaseB，PKB)］磷酸化的信号传导途径，介导肿瘤细胞生长并从微血管向转移灶渗出与移动，从而可能加强肿瘤细胞在肺部的定植能力。癌症相关性成纤维细胞(carcinomaassociatedfibroblasts，CAFs)能促进乳腺癌细胞生长。CAFs分泌CXCL12，以旁分泌方式作用于乳腺癌细胞，激活Ak