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1、硫氧还蛋白结合蛋白 1硫氧还蛋白结合蛋白-2与硫氧还蛋白 1.1TRXTRX分子量12kD,高度保守,在各种细胞和组织存在。TRX、TRX还原酶(TRXreductase,TrxR)和还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)组成TRX系统。TRX依赖NADPH和TrxR还原二硫键、清除活性氧自由基,维持细胞内氧化还原状态〔1〕。TSX还可以调节转录因子与DNA的结合活性,如核转录因子-κB(nuclearfactorκappaB,NF-κB),糖皮质激素受体(glucocorticoidreceptor),活
2、化蛋白-1(activateprotein-1,AP-1),p53等〔2,3〕。它可以抑制p38和凋亡信号调节激酶1(apoptosissignal-regulatingkinase1,ASK-1的)的活性,从而具有抑制细胞凋亡的作用〔4〕。TRX在肺癌、子宫颈癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等癌症组织中表达增高,并且表达水平与肿瘤生长呈正相关。淋巴细胞、肝细胞、成纤维细胞及多种癌细胞分泌TRX,诱导其自身生长。此外,TRX还与抗癌药物的耐药性有关。例如,TRX高表达的成人T细胞白血病细胞、人肝癌细胞分别表现出对抗癌
3、药物的耐药性;TRX反义表达质粒转染细胞使细胞内TRX降低,膀胱癌和前列腺癌细胞对丝裂霉素C的耐药性也减少〔5〕。这些均说明TRX与肿瘤生长及肿瘤细胞的凋亡密切相关。 1.2TBP-2TBP-2又称为VDUP1或Txnip,分子量为46kD。TBP-2与TRX活性区的两个半胱氨酸残基结合,抑制TRX的活性,例如,TBP-2高表达时TRX活性降低近50%,因此,某种程度上它是TRX负调控因子。有趣的是,TBP-2高表达时TrxR活性也降低,进一步导致TRX还原作用降低〔6~8〕。就分布而言,TBP-2广泛存在于多种
4、组织中,如脑组织、肾上腺、心脏、肺组织、胸腺、脾脏、睾丸、骨骼肌、肾脏、肝脏、乳腺、卵巢等,它在肺组织中表达量相对较高〔9〕,而在脑组织和肝脏中表达量相对较低〔10〕。TBP-2主要存在于细胞质和细胞核中,但细胞培养条件不同时,TBP-2在细胞内分布不同。细胞密度低时,TBP-2存在于细胞 质和细胞核中,而当细胞的密度高时,TBP-2则主要存在于细胞核中〔6〕。TBP-2的表达在多种条件下改变,例如,H2O2、射线、UV、生长抑制剂、热刺激、抗癌药、低血清均诱导细胞中TBP-2表达〔11〕。 1.3TBP-2与T
5、RX的相互作用最初发现TBP-2是由于TBP-2与TRX的活性位点结合,这意味着TBP-2活性与氧化还原有关 。增殖相关基因(proliferation-associatedgene,PAG)又称过氧化物酶1(peroxiredoxinI)。它是硫醇基特异性抗氧化剂,可以抑制由神经酰胺及无血清培养诱导的细胞凋亡,并具有促进细胞繁殖的作用。当细胞中存在TRX时,PAG作为中间电子供体还原H2O2。但当细胞中TBP-2高表达时,PAG与TRX之间的作用减少近60%,此时细胞易受氧化应激损伤而发生凋亡〔9〕。ASK-1
6、是c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)和p38-分裂素活动蛋白质激酶(MAPK)激活因子,在氧化应激诱导的细胞凋亡中起关键作用。TBP-2表达增加会竞争性抑制TRX与ASK-1的结合,从而使ASK-1从TRX分离,ASK-1得到活化,最终导致细胞凋亡〔9〕。因此,TBP-2不仅参与细胞氧化还原的调节,而且在细胞凋亡过程中起重要的作用。 2TBP-2与肿瘤的相关性 临床研究提示TBP-2在肿瘤组织中表达减少或者缺失〔8〕。并且,TBP-2高表达的癌细胞表现出细胞周期滞留,生
7、长缓慢。提示了TBP-2表达与肿瘤发生密切相关。 2.1TBP-2与肿瘤发生在人类T细胞白血病I型病毒(HumanT-cellleukemiavirustypeI,HTLV-I)转染的白细胞介素-2(IL-2)非依赖型T细胞中,TBP-2表达降低,这说明TBP-2与T细胞生长及白血病形成密切相关〔12〕。Sheth等人研究表明,TBP-2基因突变的肝细胞癌变率明显增高,在TBP-2缺失的雄性小鼠中40%最终发展为肝癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC ),这些研究结果表明TBP-2基因突变
8、或缺失能引起肝细胞肿瘤,进一步揭示了HCC发生的分子机制〔13〕。在N-甲基亚硝基脲(N-methyl-N-nitrosourea,MNU)静脉注射雌鼠形成雌激素依赖的乳腺瘤中,TBP-2表达减少,在这种情况下肿瘤发生与雌激素无关〔10〕。HanSH等人对乳腺癌、肺癌、胃癌三种典型性恶性肿瘤进行了研究,在这三种正常组织中TBP-2均高表达,而在这些癌变组织中
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