重视脑脊液检查在阿尔茨海默病诊断中的作用

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1、重视脑脊液检查在阿尔茨海默病诊断中的作用中华神经科杂志 2013-09-18 分享中、晚期阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）的治疗效果不佳，研究的注意力已转向其早期诊断和早期干预。长期以来，AD的诊断应用1984年美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）标准。但由于缺乏诊断性标志物，导致其特异度较低，区别AD和健康老人的特异度为69%，区别AD和其他痴呆类型的特异度只有23%。因此，2007年Dubois等提出了修订的AD诊断标准。新标准打破了既往AD排除性诊断模式（符合痴呆的标准，符合AD发生和

2、发展的特点，并能排除痴呆由其他原因导致），直接以AD的临床特征和生物标志物为诊断条件，强调了生物标志物对诊断的作用，以期提高诊断的早期和准确性。2010年Dubois等在Lancet上提出修订AD的新定义，明确AD是一临床生物统一体，再次强调生物标志物在AD中的作用。《中国痴呆与认知障碍诊治指南》根据国际趋势也积极提倡脑脊液检查。虽然目前生物标志物在临床诊断、治疗中的应用已经成为一种趋势，但脑脊液检查在AD诊断中的作用尚未被医师和患者广泛接受和认可。我们就脑脊液在AD诊断中的作用做一讨论和评述。脑脊液是最早反映AD病理生理变化的不可替代标志物AD的主要病理特征包

3、括神经细胞外以β-淀粉样蛋白（β-amyloidprotein，Aβ）沉积为核心形成的老年斑（senileplaque，SP）、细胞内以过度磷酸化的tau蛋白（P-tau）为核心形成的神经原纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFT）及神经细胞丢失等。AD的外周生物标志物大致分为两类：①病理生理学标志物：能间接反映AD的特征性病理变化，包括脑脊液-Aβ42、脑脊液-tau蛋白和11碳标记的匹兹堡化合物B正电子发射计算机断层显像（11C-PiB-PET）；②形态学标志物：主要反映AD患者的脑形态、结构变化和继发的代谢灌注变化，包括MRI和18氟

4、-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像（18F-FDG-PET）。病理生理学标志物与体内的神经病理损害密切相关，而且要早于形态学改变，因此病理生理学标志物适用于AD全过程的诊断，尤其适用于AD的早期诊断。尽管MRI和PET等影像学改变在AD的诊断中有着重要的意义，但脑脊液检查简便易行，且能直接反映脑内Ap和tau蛋白的变化，还有助于与其他疾病进行鉴别，故脑脊液在AD诊断中具有不可替代的作用。脑脊液检查对AD具有重要的诊断、鉴别诊断和预测作用较多研究已经证实，脑脊液中Aβ42、总tau蛋白（T-tau）和P-tau等是AD诊断的重要生物标志物，其检测有助于AD与

5、肿瘤、脑炎等相鉴别，并在一定程度上有助于鉴别AD与其他类型痴呆，也是预测轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）向AD转化的重要生物标志物。1.AD的诊断AD患者脑组织中以Aβ42为核心的细胞外SP过度沉积导致脑脊液中Aβ42水平降低，细胞内tau蛋白过度磷酸化导致NFT、脑脊液中T-tau和P-tau含量显著增加。1995年Motter等研究报道AD患者脑脊液中Aβ42水平比健康对照组明显降低，同年，Tato等报道AD患者脑脊液中tau水平比健康对照组明显升高，此后Galasko等和Hulstaert等提出联合检测脑脊液的Aβ

6、42和tau水平更有助于诊断AD，并能从健康老年人群中早期发现AD。Sunderland等研究发现，当脑脊液Aβ42水平临界值在444pg/ml及tau临界值在195pg/ml时诊断AD的敏感度和特异度分别是92%和89%，并通过Meta分析证实AD患者脑脊液Aβ42水平降低及tau水平升高。Shaw等认为Aβ42是诊断AD最敏感的生物标志物，敏感度和特异度分别是96.4%和76.9%，总准确性87%，阳性预测值81.8%，阴性预测值95.2%。但是也有一小部分研究表明AD患者脑脊液Aβ42水平无变化甚至升高，可能与不同的试验方法、样本量及患者入选标准等有关。2

7、.AD的鉴别诊断关于脑脊液Aβ42水平在AD鉴别诊断中的作用研究结果并不一致，但许多研究报道认为脑脊液tau水平在其他类型痴呆水平比AD降低。脑脊液中T-tau水平升高，反映中枢神经系统神经元变性或轴突损伤，P-tau水平升高间接反映脑实质内NFT的形成。P-tau有P-tau181、P-tau231、P-tau199三种不同磷酸化位点。免疫学研究指出tau蛋白在苏氨酸231磷酸化对于AD是特异的，并在疾病发展早期即可出现，甚至早于微管的形成。因此，P-tau231在当前被普遍认为是AD诊断的一个特异性脑脊液生物学标志。2003年Buerger等研究比较AD和老

8、年抑郁患者，发现脑脊液P