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1、抗肿瘤药物导致的肝损伤机理及防治2011级杨彩霞2012-10-25肝脏毒性反应肝细胞功能障碍静脉阻塞性肝病慢性肝纤维化药物或代谢产直接引起,多为一过性转氨酶升高,随病情进展可产生脂肪浸润和胆汁淤积肝静脉内皮细胞受损,表现为转氨酶显著升高、腹水、肝肿大抗肿瘤药长期应用可导致肝纤维化3总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制CompanyLogowww.themegallery.com发生机制免疫介导代谢异常线粒体损伤(三步模型)肝损害免疫介导的肝损害药物细胞毒及免疫
2、复合物细胞和体液免疫系统激活介导代谢异常引起的肝损害药物代谢酶的活性↓药物原形和中间代谢产物↑破坏肝细胞的基本结构直接毒性作用损伤肝细胞导致细胞外漏干扰肝细胞内的代谢过程导致肝内胆汁淤积脂肪变性坏死遗传多态性肝损伤初始损伤活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激谷胱甘肽(glutathione，GSH)耗竭.与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤结果线粒体损伤激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL))蛋白严重细胞应激激
3、活内质网通路死亡受体放大通路间接引起特定的免疫反应激活MPT溶酶体通透性增加轻度细胞应激线粒体通透性转换(MPT)MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成内膜中释放细胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加细胞坏死或凋亡损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死10总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制肝细胞坏死临床表现轻者表现重者症状类似于病毒性肝炎类似于急性肝炎中间毒性产物肝细胞坏
4、死与蛋白质结合自身免疫性肝细胞损伤转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶↑恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变肝细胞坏死高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死实验研究叶明霞[1]等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中重度水变性、肝窦受挤压、结构不清、灶状坏死,炎性细胞浸润。[1]叶明霞,陶迎红,周顺长.环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究[J].实验动物科学,2008,25(2):7-9.新型铂类化合物LLC-
5、0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性新型铂类化合物LLC-060170mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次)大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。[2]王振宇等.新型铂类化合物LLC-0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性[J].中国药理学与毒理学杂志2011年8月第25卷第4期新研究发现肝细胞脂肪变性对于病因明确的胆汁淤积,因肝细胞内充满脂肪小泡血清转氨酶升高肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死病理
6、表现临床表现肝细胞充满脂质，呈空泡状肝小叶中央静脉周围大部分肝细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验对荷瘤小鼠腹腔注射药物紫杉醇4mg/(kg·d)和环磷酰胺30mg/(kg·d)肝组织病理学检查表现为脂肪变性连续5d,停药后7d,取病理观察[3]潘模英,倪秀雄,姚琦,等.紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究[J].黑龙江医药科学,2004,27(3):17-18.20损伤引起毛细胆管小叶间胆管胆汁淤积胆汁淤积碱性磷酸酶临床表现化疗药物可引起肝细胞与胆
7、汁排泌有关的细胞器的损伤,损害毛细胆管、小叶间胆管,引起胆管结构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致肝血管损害血管损害临床表现病变部位发病机制肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉右上腹痛、门静脉高压和腹水化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显
8、扩张，充满红细胞。有的淤血区连成淤血带。小叶中央区的肝细胞萎缩、消失，致使肝细胞索稀疏、离散、紊乱。27总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的肝损伤发生机制CompanyLogowww.themegallery.com常用抗肿瘤药物烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗生素植物来源其他分5类肝脏功能损害CompanyLogowww.themegallery.com主要药物其他抗肿瘤药植物来源的抗肿瘤药抗肿瘤抗生素类抗代谢药烷化剂环磷酰胺可致转氨酶升高，停药后可恢
