肿瘤药物相关肝损伤及病例分享

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1、肿瘤药物相关肝损伤及病例分享苏州市吴中人民医院肿瘤血液科周颐1.DILI流行病学2.DILI的诊断及治疗3.病例分析药物性肝损伤的流行病学美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%～5%占成人肝病患者的10%占暴发性肝衰竭的25%-50%VictorJ.Navarro,NEnglJMed2006;354:731-739我国：占住院肝病患者的1%～5%占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的12.2%流行病学在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病，发生率较高，但由于临床表现不特异或较隐匿，常常不能被发现或不能被确诊。多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗

2、药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等。中国DILI数据-抗肿瘤药物居第5位汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况5EurJGastroenterolHepatol.2013;25:825–829.最常见的五类药物依次为1.抗结核药-31.3%2.中草药-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾体抗炎药-7.6%5.抗肿瘤药-4.7%抗肿瘤药物与急性肝衰竭62013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位

3、居第2位(11.9%)[2][1]AnnInternMed.2002;137(12):947–54.[2]JClinPharmacol.2013;53(4):435-43.2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]DILI定义DILI（Drug-InducedLiverInjury）：药物或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起的肝脏损伤。可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝炎、纤维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝动/静脉损伤。DILI发生机制1．中毒性肝损害：某些药物在肝内经过细胞色素P

4、450作用，代谢转化为一些毒性产物．如亲电子基、自由基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的Ca—ATP酶系，使细胞内外环境Ca的稳态破坏，最终造成肝细胞死亡。与药物剂量有关。2．变态反应性肝损害：临床上大多为变态反应性肝损害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤1.肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；当中间产物与蛋白质结合引起自身免疫性肝细胞损害。2.肝细胞脂肪变性：与药物造成肝

5、细胞线粒体损害有关。3.胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。4.肝血管损伤：不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病，特别大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起。9DILI的常见类型肝损伤类型（ALT/ULN）：（ALP/ULN）肝细胞型＞5淤胆型＜2混合型2—5肝损伤分型可分为：1、肝细胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP的比值大于5；2、淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值小于2；3、混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT和ALP比值介

6、于2—5之间。药物性肝损伤诊断①时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期初次用药后5-90天发病，HC≤15天，CS/MIXED≤30天(特异质反应和慢代谢药物除外)停药后肝脏生化指标恢复：HC:8天内下降≥50％(高度提示)，30天内下降≥50％(提示)；CS/MIXED:180天内下降≥50％(提示)②有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告③排除其它药物或疾病所致：HBV、脂肪肝、酒精性等④再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高符合①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊DILI排除诊断不符合DILI的诊断时序：停药后>15

7、d，CS/MIXED停药后>30d发现肝损伤停药后异常肝功能指标不能迅速恢复：HC：ALT峰值30d内下降<50%;CS/MIXED：ALP或TB峰值180d下降<50%发现其他导致肝功能损伤的临床依据如果具备第3项，且有前2项中任何一项基本可以排除DILIDILI的诊断流程使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常①<5天或>90天临床随访，寻找其他肝损伤的原因5—90天疑似DILI排除其他肝损相关检查除外心、肺源性等因素所致肝损查HBV指标，阳性查病毒载量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统