结核病耐药机制及药物选择_结核病防治骨干培训课件

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1、结核病耐药机制及药物选择山东省结核病防治中心李曙光提纲通过此次介绍，学员能够明晰：耐药产生的机理及耐药结核病的概念药敏结果的判定抗结核药物的分类与主要药物的耐药性耐药结核病的治疗原则天然耐药性：对某种药物天然具有耐药性结核分枝杆菌是唯一对吡嗪酰胺敏感的细菌，其他分枝杆菌和非分枝杆菌本质上都具有耐药性。牛型分枝杆菌菌株对吡嗪酰胺和对氨水杨酸天然具有耐药性。ZhangY,etal.JBacteriol1999;181:2044-9在未经选择的结核分枝杆菌菌群中出现耐药突变的可能性变异反应试验中突变比例最高的是异烟肼3.5×10-6

2、链霉素3.8×10-6利福平3.1×10-8乙胺丁醇0.5×10-4细菌数越多，出现耐药突变的几率就越大空洞内的活菌数量可能超过108(CanettiG1964)DavidHLApplMicrobiol1970;20:810-4选择压力与耐药的产生MitchisonDA.Churchill,London,1968耐药突变菌株敏感菌株再生长过程中出现亚抑菌药物浓度MitchisonDA.IntJTubercLungDis1998;2:10-15活杆菌的数量耐A的突变株杀菌阶段重新生长药物A亚抑菌药物浓度期间的重新生长耐药的阶段分

3、类依据：病人确定耐药之前是否进行过抗结核治疗原发耐药(PDR，primarydrugresistance)∶WHO耐药监测指南的定义则是∶未用过抗结核药，或用药<1月，其结核菌耐任一抗结核药者。获得性耐药(ADR，acquireddrugresistance):WHO指南定义则是∶用过抗结核药时间≥1月，结核菌耐任一抗结核药者。是用药后产生的耐药，故称获得性耐药，反映当前结核病治疗管理的质量。初始耐药(IDR，initialdrugresistance):原发性耐药与未发现的获得性耐药统称为初始耐药。因询问结核药用药史不易完全

4、准确，故无用药史的原发耐药中可能混有一些有用药史者。因此，通常情况所获得或按WHO标准所得原发耐药实际应为初始耐药。新发病人中患者的耐药性：流调术语耐药种类分类依据：结核菌或结核病人对耐受药物的种类或数量角度单耐药（mono-resistance）：结核病人感染的结核杆菌体外被证实对一种一线抗结核药物耐药。多耐药（poly-resistance）：结核病人感染的结核杆菌体外被证实对不包括异烟肼、利福平在内的一种以上的一线抗结核药物耐药。耐多药（MDR，Multi-drugresistance）：结核病人感染的结核杆菌体外被证实

5、至少对异烟肼、利福平耐药。广泛耐药结核病广泛耐药结核病（XDR-extensivelydrug-resistant）指除了至少对异烟肼和利福平耐药外还对一种氟喹诺酮药物和一种二线注射剂（丁胺卡那霉素、卡那霉素或卷曲霉素）具有耐药性的结核病WHO/HTM/TB/2008.402:1-247抗结核药物分组分组药物第1组：一线口服药物第2组：注射药物第3组：氟喹诺酮类药物第4组：口服抑菌二线药物第5组：疗效尚不明确的药物（世界卫生组织不推荐将这些药物常规用于耐多药结核病患者）耐多药结核病的治疗策略标准化治疗：以耐药监测数据为基础，数

6、据来源于具有代表性的病人群体经验性治疗：基于病人既往的抗结核治疗史，以及来源于具有代表性的病人群体的耐药监测数据个体化治疗：基于病人既往的抗结核治疗史，以及个人药敏试验结果。耐多药结核病个体化治疗确保药敏试验的质量。药敏试验出结果时间短（否则耐药模式可能发生改变）。详细的既往抗结核治疗史，尤其是既往二线抗结核药物治疗。接受药敏试验结果解释与治疗方案设计方面的良好培训。结核病的药敏试验:方法和结果的可靠性可靠性:除了异烟肼和利福平以外，大多数抗结核药物达不到可接受的水平可靠性差的原因与临床反应的相关性较弱测试程序复杂和脆弱性，且

7、缺少标准化导致可重复性较差KimSJ.EurRespirJ2005;25:564-9药敏试验的耐药标准比较最低抑菌浓度可能敏感（PS）的菌株,从没有接受过治疗的患者可能是耐药（PR）的菌株,来自采用含有相应化疗药物的化疗方案而显然治疗失败的病人在可能敏感（PS）菌株和可能是耐药（PR）菌株中，要确定浓度在累积易感百分比中具有非常大的差异KimSJ.EurRespirJ2005;25:564-9可能敏感菌株的频率/在不同的药物浓度中耐药菌株可能受到抑制最小抑菌浓度(MIC)菌株的频率可能敏感菌株(PS）)可能耐药菌株(PR)Br

8、eakpointSlidecourtesy:KimSJ流行病学理论与临床医学经验思维的分歧实验室结果病人非病人合计阳性真阳性A假阳性BA+B阴性假阴性C真阴性DC+D合计A+CB+DA+B+C+D可能敏感菌株的频率/在不同的药物浓度下耐药菌株可能受到抑制最小抑菌浓度(MIC)