《耐药结核病防治》PPT课件

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1、耐药结核病的防治北京结核病胸部肿瘤研究所朱莉贞内容◆耐药种类◆耐药结核病现状◆耐药机制◆耐药结核病产生原因◆耐药结核病如何解决？◆耐药结核病的治疗原则◆耐药结核病的综合治疗危害最大，预后最差二种情况、◆HIV/AIDS与结核菌双重感染↑→致命性的结合引发较高的死亡率◆耐药、耐多药结核病的广泛分布和迅速传播→结核防治困难耐药的种类原发耐药获得（继发）性耐药自然耐药交叉耐药初始耐药耐多药抗结核药物的耐药界限药物耐药界限ug/ml耐药测定浓度ug/mlH,P1.01.0,10S,K,CPM,1010100R,L5050250E5550TH2

2、52550液体培基快速测定结果药物耐药界限ug/ml耐药测定浓度ug/mlOFLX1.01.04.0CLA0.1250.1251.0AM1.01.04.0CPM2.02.04.094-97WHO/IUATLD耐药监测原发耐药2-41%MDR-TB1.4%获得性耐药5-100.0%MDR-TB13%耐药结核病的现状第3次流调初始：28.1%耐HR0.5%获得：41.1%耐HR0.8%第4次流调初始：18.6%耐HR7.6%获得46.5%耐HR17.1%第3，4次流调耐药情况第3次(%)初始获得H9.623.5R2.710.9S11.82

3、0.0E4.44.5第4次(%)初始获得H13.738.8R10.628.7S13.731.0E1.93.9耐药结核病产生的原因◆化疗方案不合理◆对患者的治疗缺乏管理或管理不善◆抗结核药物供应不足，种类不全或质量不佳◆经济困难◆药物研制、开发更新周期缓慢化疗方案不合理①药物联合不合理、不恰当②用药剂量不足，服药方法不当③疗程不足，间断用药耐药机制耐药------结核菌基因突变总体------染色体靶基因核苷酸突变→形成氨基酸错位排列、影响药物与靶位酶的结合RFP抗结核作用与耐药DNA指导RNA聚合酶（αββ’δ）│┏R+━━┫┗rPO

4、B基因┃┇↓┇┃↓R+┅┅┻突变┃稳定化合物┃↓↓←干扰━×→↓DNA┅┅┄→RNA前体物┅→RNA利福平耐药机制R+RNA聚合酶┄┄┄→杀菌┇　┏━─┛组成→　┗αββ’δ单链复合体↓rPoB基因编码INH抗结核作用与耐药（KatG基因）过氧化氢酶↓过氧化物酶突变┅┅┅┅┓↓活化INH→H2O2→杀菌↓影响（inhA基因）分支菌酸→细胞壁┗突变┅┅┛┅┅┅┅┅┛耐药与结核菌基因突变有关H-----KatG基因突变有关(60%)，20%与,inhA基因Z-----吡嗪酰胺酶pcnA基因耐药和耐多药危害性极大★死亡率高，★难以治愈★社会

5、经济损失巨大波及地域，人群广泛，危害严重直接影响我国经济和社会持续、稳定发展。解决耐多药结核病的治疗?●耐多药结核病治疗的难点:★缺乏新药★缺乏综合治疗模式★对细菌变异缺乏细致研究？解决治疗问题的方法◆寻找可能有效的药物◆制定科学，合理化疗方案。并在此基础上采用综合治疗措施◆制订耐多药结核病的治疗规划-----DOTS-Plus有效药物⑴●利福霉素类：共同特点：抗菌谱广（包括非结核分支杆菌），抗分支杆菌作用强，细胞内杀菌活性好。利福类之间有交叉耐药性。在吸收，分布，排泄上都具有优秀药代动力学，毒副作用大体相同等特征。有效药物⑵⑴利福布

6、汀：达峰浓度低于利福平（EBA较RFP差）与利福平间有不完全交叉耐药，对约1/3耐利福平菌株敏感。有效药物⑶⑵KRM—1648（苯恶嗪利福霉素-----Rifalazil)：抗TBB活性最强MIC和MBC低于利福平，利福布汀。对巨噬细胞内的结核菌抗菌活性很强，因此它是最强的利福类药物。体外抗结核活性MIC(ug/ml)MBC(ug/ml)MIC/MBCRFP0.39~1.560.78~0.252.46RFT0.195~0.390.195~0.782.38RFB0.03~0.060.1254KRM0.007~0.1250.007~0.2

7、52有效药物⑷●氟喹诺酮类：⑴氧氟沙星⑵左氧氟沙星⑶司帕沙星⑷莫西沙星◆加替沙星（gatifloxacin)◆加伦诺沙星garenoxacin(BMS-284756)氟喹诺酮共同特点：抗菌谱广，对结核菌活性强。组织渗透性强，分布广泛。杀菌，抑菌作用维持时间长。与其他抗结核药物无交叉耐药。不良反应多样化氟喹诺酮抗结核活性的比较药物MIC(ug/ml)MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)MBC(ug/ml)CFLX0.5~0.20.5~20.5~41~2OFLX0.5~2.40.5~1.30.5~41~2LVFX0.25~0.

8、50.25~0.51.01.0SPFX0.125~0.50.250.50.25MXFX0.125~0.50.25新氟喹诺酮莫西沙星--MIC900.25ug/ml◆加替沙星----MIC900.25ug/ml◆加伦诺沙星