宿主靶向药物用于慢性丙型肝炎防治的前景与挑战-论文.pdf

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1、肝脏2013年10月第18卷第10期·699··国际学术动态·宿主靶向药物用于慢性丙型肝炎防治的前景与挑战唐飞韩涛全球范围内大约有1．3亿慢性丙型病毒感染者，HCV感靶向制剂有较高的基因屏障。宿主靶向制剂对多种基因型病染是引起慢性肝病(肝硬化、肝衰竭、肝细胞肝癌)的主要原因。毒均有作用，而第一代的直接抗病毒药物其抗病毒活性仅限于HCV感染引起的肝硬化和肝癌是肝移植的主要适应症。因基因1型。宿主靶向制剂不仅能够抑制多种基因型HCV的感此，HCV引起的肝脏疾病已成为公众健康的主要挑战之一。染，而且能够抑制从患者体内分离出的高度变异的病毒准种株H

2、CV是一种单链正旋RNA病毒，属于黄病毒科肝炎病以及对中和性抗体的逃逸病毒株。此外，它与目前抗HCV的毒。在世界范围内有6种主要的基因型和几种不同的亚型，病标准治疗有协同互补作用。这种协同作用可以增加耐药基因毒在个体病人中以准种形式存在。这种可变性对于抗病毒治屏障、缩短疗程，并通过药物剂量的减少，减轻不良反应。疗是一种挑战，病毒可能会迅速逃避宿主的免疫反应和抗病毒本文将着重阐述目前宿主靶向药物在清除HCV感染或药物的作用。聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗是目前慢阻止肝移植后丙肝病毒再感染方面的研究进展。一性丙型病毒型肝炎的标准治疗方案。自2

3、011年，基因1型丙、宿主靶向药物阻止丙肝病毒的感染型肝炎新的治疗方案包括聚乙二醇化干扰素／利巴韦林和蛋白丙肝病毒的生活周期分为三个阶段：病毒进入靶细胞、病酶抑制剂(tdaprevir和boceprevir)的三联疗法。虽然这些直毒的复制、组装和释放新的感染病毒颗粒。丙肝肝炎病毒生活接抗病毒药物能提高疗效，但是由于这些药物的低耐药屏障，周期的每一步都依赖于宿主细胞因素，这为宿主靶向制剂提供导致在长期治疗过程中出现逃避药物作用的病毒突变。直接了众多的靶标位点。抗病毒药物尚未批准用于肝移植患者，而且干扰素为基础的(一)进入抑制剂抗病毒治疗在肝移

4、植患者中的疗效和耐受性受到限制。被批病毒进入的第一步是丙型肝炎病毒和宿主细胞的相互作准的直接抗病毒药物以及第二代的蛋白酶抑制剂、聚合酶和非用，该过程中涉及到丙型肝炎病毒的包膜糖蛋白E1、E2以及结构蛋白5A的抑制剂联合干扰素或无干扰素的治疗方案几个宿主因素。丙肝病毒进入宿主细胞是一个高度协调的多正进行临床试验。虽然临床试验表明无干扰素的治疗方案能步骤过程。富含硫酸乙酰肝素蛋白聚糖是第一个附着位点，使够快速降低HCVRNA水平，但由于HCV耐药变异也会导致病毒聚集在肝细胞膜的表面，然后病毒和清道夫受体B1(SR—病毒学突破。而且，药物的副作用

5、以及药物与药物之间的相互B1)、CD81、封闭蛋白1(CLDNI)和闭合蛋白(OCLN)等相互作作用也是值得关注的问题。目前尚不清楚直接抗病毒药物治用。CD81一CLDN1复合物是丙肝病毒感染必不可少的。此外，疗对于难治患者(如a一干扰素／利巴韦林治疗无应答、失代偿肝宿主细胞激酶在HCV进入过程中发挥着重要的作用，其中两病、肝移植术后、HIV／HCV共感染、血液透析或移植)是否有种细胞表面受体酪氨酸激酶与HCV进入有关：表皮生长因子效。受体(EGFR)和酪氨酸蛋白激酶受体A2(EPHA2)。EGFR和对于慢性感染的病人，另一个挑战是目前尚缺

6、乏防止肝移EPHA2促进CD81一CLDN1协同受体相互作用。近来研究发植后供肝再感染的有效策略。基于丙肝病毒被膜抗体的防治现Niemann-PickC1一Likel(NPC1L1)胆固醇吸收受体是进入方案因HCV的快速变异导致病毒逃逸而受到挑战。广谱中宿主的另一协同因素。NPC1L1通过直接和HCV的脂质体胆和性抗体的作用在人类尚待证实。因此，需要一种有效安全的固醇颗粒相互作用，或间接通过调节胆固醇平衡和膜组分促进抗病毒策略来治疗难治的丙肝患者和预防肝移植后供肝再感HCV进入。HCV通过网格蛋白和动力依赖的内吞作用进入染。细胞，随后被转运

7、到早期的内涵体。内吞过程涉及CD81和近期临床前和临床试验研究显示宿主靶向制剂是一种全CLDN1，但是目前仍不清楚是否还有其它的宿主因素起作用。新的治疗策略，有助于解决目前面临的难题和标准治疗方案存虽然需要CD81一CLDN1的相互作用，但是EGFR似乎不是在的局限性。目前有两种宿主靶向制剂正在研发：一种是干扰CD81内摄取必须的。病毒和内涵体的膜融合是pH依赖性致病相关的宿主因素，比如进入宿主细胞、复制和组装等病毒的，涉及病毒和宿主的蛋白。在宿主进入因素中，CD81和生活周期不可缺少的宿主因素。另一种是通过提高宿主的固CLDN1在HCV包

8、膜糖蛋白依赖的细胞一细胞融合过程中发挥有免疫系统，例如给予IFN—或者Toll样受体激动剂。着重要的作用。宿主靶向药物前景广阔，与直接抗病毒药物相比，它具有病毒进入的另一种途径是