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《丙型肝炎治疗的新进展：直接作用抗病毒药物和宿主靶向抗病毒药物》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、丙型肝炎治疗的新进展：直接作用抗病毒药物和宿主靶向抗病毒药物郎俊英1,2,4王春梅2李斌3沈晓玲1（通讯作者）（1内蒙古医科大学微生物学教研室内蒙古呼和浩特010110）（2呼和浩特市第二医院内蒙古呼和浩特010000）（3内蒙古第四医院内蒙古呼和浩特010000）（4呼和浩特市结核病防治所内蒙古呼和浩特010031）【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）19-0137-03全球大约2.4%的人口感染HCV,持续的丙型肝炎会导致肝硬化和肝癌。目前，HCV的标准化治疗方案仍然是聚乙二醇干扰素（PEGIFN}-2a或-2b联合利
2、巴韦林（RBV）,疗程1年。持续病毒学应答（SVR）,在HCV基因1型或4型患者仅达40%〜50%,在基因2型或3型患者可达到70%〜90%[1,2]。但干扰素疗法的效果很大程度上取决于宿主的因素，如白介素IL-28基因型，血淸趋化因子IP-10的表达水平，肥胖和肝纤维化程度等，且约8%的患者因对其耐受性差而屮止治疗。近年来随着对HCV病毒学研宂的深入，抗HCV治疗药物的开发己取得重要进展，不少新型抗HCV药物正在进行临床试验，部分己进入临床。主要包括直接作用抗病毒药物（DAAs）和宿主靶向抗病毒药物（HTAs）。根据作用机制不同，DAAs分为NS3/4A抑制剂、N
3、S5A抑制剂、NS5B抑制剂，HTAs分为micro-RNA122抑制剂和亲环素抑制剂。它们的高效性、耐药少、疗程短和使用方便等优点将给HCV的治疗带来一场革命。本文将从作用机制、疗效、耐药性等方面对它们进行总结。1.直接作用抗病毒药物（DAAs）DAAs通过特异性作用于HCV复制周期，抑制病毒复制而发挥作用。包括3类:NS3/4A抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B抑制剂。1.1NS3/4A抑制剂NS3区编码的NS3蛋白具奋丝氨酸蛋白酶、NTP酶、解旋酶等多种生物学功能。NS4区基因编码两条病毒多肽链,NS4A和NS4B。NS4A作为辅助因子与NS3蛋闩以非共价键方式
4、结合成稳定的复合物NS3/4A蛋白酶，在多聚蛋白前体的加工成熟和病毒复制中发挥重要作用。它在以下4个连接区域切割多聚蛋白前体NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A及NS5A/NS5B，经切割加工后的HCV蛋白具有各自独立的功能。此外,NS3/4A蛋白酶还可以通过阻断宿主体内干扰素调节因子3(IRF-3)通路，抑制内源性干扰素产生进而诱导病毒免疫逃逸［3］。NS3/4A蛋白酶抑制剂抑制了NS3/4A蛋白酶的活性，从而阻碍病毒复制。根据其作用位点，可分为2类:可逆共价结合抑制剂和非共价结合抑制剂［4］。NS3/4A可逆共价结合抑制剂是基于NS3/4A蛋
5、白酶的底物设计的抑制剂。其原理是利用不易被切割的底物类似物来竞争NS3/4A蛋白酶的反应中心，从而降低NS3/4A蛋白酶的活性，抑制病毒的复制［4］。代表药物是特拉匹韦(Telaprevir)，博赛匹韦(Boceprevir)。NS3/4A蛋白酶非共价结合抑制剂是基于NS3/4A蛋白酶的酶切产物设计的抑制剂。其抑制原理是：NS3/4A蛋白酶产生的酶切产物的N末端可占据NS3/4A产物的活性位点,11这种结合是非共价的［4］。因此，利用酶切N末端产物类似物可抑制NS3/4A蛋白酶的活性。代表药物是西美普韦(Simeprevir)。NS3/4A蛋白酶抑制剂是第一批DAA
6、so代表药物特拉匹韦、博赛匹韦于2011年先后在美国和欧洲批准上市，开启了抗HCV治疗的新篇章。对HCV基因1型患者的三期临床实验结果表明：在未治疗的患者中，特拉匹韦或博赛匹韦加PEGIFN/RBV的三联疗法,SVR从38%〜44%增加到66%〜75%,并且一半以上的患者治疗时间从48周缩短到24〜28周［5,6］;在既往治疗过的患者中使用上述三联疗法，SVR都从17%〜21%增加到64%〜66%;以前零反应的患者(用PEGIFN/RBV治疗12周HCVRNA下降<2log)治疗反应在30%左右；以前部分反应患者(治疗12周HCVRNA下降>2log)治
7、疗反应在55%左右；先前复发的患者(治疗结束吋检测不到HCVRNA但后期有病毒学反弹)达到70%〜85%［7,8］。药物剂量：特拉匹韦750mg,—日三次随餐服用；博赛匹韦800mg,—日三次随餐服用；PEGIFN180ug,每周一次皮下注射；RBV根据体重每日600〜1400mg，分两次口服。特拉匹韦方案:特拉匹韦加PEGIFN/RBV连用12周后，在4周或12周测不到HCV-RNA,继续用PEGIFN/RBV12周；若在4周或12周测到HCV-RNA,则继续用PEGIFN/RBV36周。博赛匹韦方案：先用PEGIFN/RBV4周后，亦称引入期，再用博赛匹韦加
