丙型肝炎抗病毒新药——直接抗病毒药物离我们有多远？-论文.pdf

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1、肝病论坛lGANBINGLUNTAN丙型肝炎抗病毒新药直接抗病毒药物离我们有多远?■杨明饶慧瑛(北京大学人民医院主治医师硕士、教授)白以及非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。非结构蛋白主要是病毒复制所需要的酶类。其中，NS3是一种丝氨酸蛋白酶，负责切开前体多聚蛋白的多个位置；NS3还具有螺旋酶的功能，可以使双链的RNA中(1Ob)间体解螺旋。NS4A是NS3的辅助因子，负责将NS3固定在细胞膜上。NS5A功能较复杂，推测其具y．Re(柏J)—÷(2a)有潜在的调节干扰素应答的作用。NS5B是病毒R

2、NA依赖性RNA聚合酶，催化负链和正链RNA的合成。丙型肝炎病毒(HCV)于20素为基础的抗病毒治疗。近年来DAA通过直接抑制HCV的蛋世纪80年代末被确认。由于丙型国外新研发了一些直接抗病毒药白酶、RNA聚合酶或病毒的其他肝炎病毒感染人体后容易转为慢物(DAA)，已有四种DAA在美国位点而发挥很强的抑制病毒复制的性，长期感染容易引起肝硬化和获得批准上市，并有多种DAA处作用，主要包括NS3／4A蛋白酶抑肝癌，因此是严重威胁人类健康于临床试验阶段，在提高持续病制剂，NS5A蛋白抑制剂和N_S5B聚的肝病之一。聚乙二醇干扰素联毒学应

3、答率，以及无干扰素治疗合酶抑制剂等。合利巴韦林是丙型肝炎标准治疗方面取得了令人振奋的结果。那么方案。病毒基因型为1、4、5、6DAA是如何发挥作用的?它们距二DAA国内外应用现状型的患者疗程一般为48周，持续离我们中国丙型肝炎患者还有多2011年，两种NS3／4A蛋白酶病毒学应答率约为50‰病毒基因远呢?抑制剂telaprevir和boceprevir~美型为2、3型的患者疗程一般为24国获得FDA批准联合聚乙二醇干一扰素和利巴韦林治疗基因1型慢性周，持续病毒学应答率约为85％。、DAA作用机制简介目前丙型肝炎治疗领域的主要问为了

4、理解DAA作用机制，丙型病毒性肝炎，为此，美国肝题是基因1／4型患者的治疗效果尚我们需要首先需要了解丙型肝炎病学会2011年发布了《基因1型慢不令人满意，部分患者初次发现病毒的结构。丙型肝炎病毒是单性丙型肝炎治疗指南的更新。HCV感染时已达到肝硬化甚至失链RNA病毒，编码的前体多聚研究表明，telaprevir三联治疗基代偿期肝硬化，无法接受以干扰蛋白被加工处理为病毒的结构蛋因l型初治及经治患者，疗效明显孵博士2014年第4期l3GANBINGLUNTANl肝病论坛优于聚乙二醇干扰素和利巴韦林。效明显优于单用SOC。推荐的治利巴韦

5、林的基因1b型患者。美国肝病学会推荐的治疗方案为：疗方案为：simeprevir三联治疗l2三、无干扰素抗病毒方案的telaprevir~天三次，每次两粒，餐周，之后给予聚乙二醇干扰素和可行性中服用。基因1型慢性丙型肝炎患利巴韦林治疗12周或36周。主要目前许多患者由于不能耐受者可给予telaprevir~联治疗l2周，副作用为皮疹及一过性胆红素升干扰素及利巴韦林的副作用而不之后给予聚乙二醇干扰素和利巴韦高。Sofosbuvir是一种NS5B聚合酶能进行抗病毒治疗。而DAA研究林治疗l2周或36周。由于telaprevir抑制剂，

6、是首个获批的泛基因型进展使得无干扰素方案成为可能。须每日服用三次，可能会影响患者DAA，被誉为丙肝治疗的“超级如前所述，sofosbuvir与利巴韦的依从性。主要的不良反应是皮肤重磅炸弹”。对于基因l型和4型患林联用的无干扰素方案已被美国损害和贫血。Boceprevir的三联治FDA批准应用于基因2型和3型丙疗可使基因l型初治患者的持续病型肝炎患者。对于基因1b型患者，毒学应答从400／0提高至70％，经治有数项联合不同机制DAA的无干复发患者的持续病毒学应答可提扰素方案正在进行临床试验，如高至75o／o，无应答患者的持续病毒(1

7、)daclatasvir联合asunaprevir学应答可从40~,／0提高至52％。美国的III期临床试验显示基因1b型患肝病学会推荐的治疗方案为：在者持续病毒学应答率达80％以上；为期4周的聚乙二醇干扰素联合利(2)ABT一450(蛋白酶抑制剂)／r巴韦林导人期后，boceprevir每天(ritonavir)、ABT一267(NS5A三次，每次四粒，餐中服用，三蛋白抑制剂)、ABT-333(非核联治疗24周或44周。Boceprevir也苷聚合酶抑制剂)联合利巴韦林是每日服用三次，可能会影响患的III期临床试验显示初治及经治

8、肝者的依从性。应用boceprevir的患者需要与聚乙二醇干扰素及利巴炎患者的12周疗程结束后l2周持续者贫血发生率较高，味觉障碍、皮韦林联合应用l2周，治疗结束后12病毒学应答率为96％；肝硬化患者疹和皮肤干燥的发生率也较高。这周持续病毒学应答为