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1、直接作用抗病毒药物在丙型肝炎人群的应用进展 针对HCV生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的许多小分子化合物研究得到了迅速发展，这些药物被统一命名为直接作用抗病毒药物（direct-actingantiviralagents,DAAs），包括非结构蛋白（non-structural,NS）3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂等[1].NS3/4A蛋白酶抑制剂抗病毒效果较强，对基因1型具特异性，但耐药屏障较低且有较多的药物相互作用。 NS5A蛋白抑制剂抗病毒效果较强，可针对基因1型和4型，但
2、耐药屏障较低且有较多的药物相互作用。NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂抗病毒活性为中度，为基因1型特异性，耐药屏障较低；核苷类似物抑制剂抗病毒效果较强，可针对多种基因型，耐药屏障较高，药物相互作用较少[2-3]. 2011年以来，以上三类药物中的多种药物已陆续在美国和欧洲等地上市（表1）[4],在临床试验和实践中都取得了比较好的疗效。本文对已经上市的DAAs的临床应用方案、适用人群及疗效进行简要阐述，并介绍DAAs治疗在特殊人群中的应用进展。 1DAAs的临床应用 1.1SimeprevirSimeprevir
3、必须与聚乙二醇干扰素（pegylatedinterferon,Peg-IFN）α和利巴韦林联合（PR）使用，且仅适用于基因1型和4型患者。具体的给药方案为： Peg-IFNα（1次/周）┼利巴韦林（<75kg和≥75kg患者的剂量分别为1000mg/d、1200mg/d）┼simeprevir（150mg,1次/d）联合治疗12周，之后对于初治以及既往PR治疗复发的患者再单独应用PR治疗12周（总疗程24周）；对于既往PR治疗部分应答或无应答者应再治疗36周（总疗程48周）。对
4、于经直接测序检测到基线存在NS3蛋白酶序列Q80K变异的基因1a型患者，不采用该联合方案。不过，我国丙型肝炎患者中基因1a型仅占1.4%左右，因此受此变异影响不大[5].我国和韩国Ⅲ期临床试验数据显示，初治基因1型患者采用该方案的持续病毒学应答（sustainedvirologicalresponse,SVR）率为91%,且耐受性良好；白细胞介素28B基因CC型患者SVR率为94%,非CC型患者为79%;Metavir评分为F4的5例均获得了SVR[6]. 以该三联方案治疗的患者如在治疗第4、12或24周时，采用
5、灵敏试剂检测HCVRNA（检测下限≤15IU/ml）为阳性，应停止治疗，更换为包括另一种DAAs的含干扰素（interferon,IFN）的治疗方案，或者不包括蛋白酶抑制剂的无IFN治疗方案。如患者出现皮疹和间接胆红素升高但不伴ALT升高，可能与simeprevir相关。 1.2Sofosbuvir接受 sofosbuvir治疗的患者，应定期监测肾功能。 1.2.1Sofosbuvir┼PRSofosbuvir┼PR联合治疗适 用于所有基因型患者。给药方案为：Peg-IFNα（1次/周）┼
6、利巴韦林（<75kg或≥75kg患者的剂量分别为1000mg/d、1200mg/d）┼sofosbuvir（400mg,1次/d），治疗12周。国外数据显示采用该方案治疗基因1型初治患者总SVR率为89%,基因1a型为92%,而基因1b型为82%[7];既往PR治疗失败的基因1型患者SVR率预计为78%[8].基因2型肝硬化和（或）经治患者可选择此方案。 1.2.2Sofosbuvir┼利巴韦林联合治疗Sofosbuvir和利巴韦林联合使用，适用于基因2型和3型患者。给药方案为： sofosbuvi
7、r（400mg,1次/d）┼利巴韦林（<75kg或≥75kg患者的剂量分别为1000mg/d、1200mg/d）。基因2型患者疗程为12周，但是肝硬化尤其是肝硬化经治患者，疗程应延长至16~20周。该方案治疗基因2型患者总体SVR率为95%,无肝硬化患者可达97%,而肝硬化患者为83%[7].基因3型患者疗程为24周，非肝硬化初治患者采用此方案SVR率为94%,非肝硬化经治患者为87%,而肝硬化经治患者SVR率仅为60%,因此基因3型肝硬化经治患者不建议选择此方案[9]. 1.2.3Sofosbuvi
8、r┼simeprevir联合治疗Sofosbuvir和simeprevir联合治疗适用于基因1型和4型患者.给药方案为:sofosbuvir（400mg,1次/d）┼simeprevir（150mg,1次/d）联合治疗12周。肝硬化患者加用利巴韦林，对利巴韦林禁忌的肝硬化患者须将疗程延长至24周。国外数据显示该方案治疗基因1型SVR率为93%~96%[10]
