乙型肝炎病毒分子进化在其母婴传播逃逸机制中的研究进展-论文.pdf

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1、国际检验医学杂志2014年3月第35卷第5期IntJLabMed，March2014，Vo1．35，No．5●述·●综乙型肝炎病毒分子进化在其母婴传播逃逸机制中的研究进展刘金霞，冯珍珍。综述，卢安地审校(1．承德医学院，河北承德067000；2．河北医科大学，河北石家庄050051；3．河北省疾病预防控制中心，河北石家庄050021)关键词：肝炎病毒，乙型；基因突变；母婴传播DOI：10．3969／j．issn．1673—4130．2014．05．030文献标识码：A文章编号：1673—4130(2014)05—057803随

2、着国家免疫规划作的推进和医疗生投入的不断提受到乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗免疫压力影响的引产胎高，新发乙肝炎病毒(HBV)感染大多属于母婴传播。在妊儿中亦检出了HBVS区突变株，说明突变株的垂直传播可能娠和生产过程中，尽管母亲采取核仔类似物和高效价免疫球蛋与免疫压力有关[=7。白联合进行阻断措施，新生儿也相继采取主、被动免疫等措施2核苷类似物的应用诱发DNA聚合酶变异与“a”决定簇突顶防HBV母婴传播。然而，HBV感染的母婴阻断失败率仍变株然存15～2o。这可能与胎盘屏障功能、外剧血单核细胞在核苷类似物等抗病毒药物作用下，乙肝

3、病毒逆转录酶和感染及新生儿的遗传易感等诸多方而冈素有关，更有可能与包膜蛋白上出现的正选择位点赋予了病毒存特定环境下的最HBV本身的分子进化有关[1]。不过，从分子进化的角度来佳适应性[9。在乙肝病毒逆转录酶尚未出现具有选择优势的看，病毒足如何适应体内外的环境变化，包括来自宿主体内的耐药突变之前，包膜蛋白上的正选择位点可能通过免疫逃逸的免疫压力和体外的抗病毒压力，使之从野生株进化为具有选择方式使病毒获得生存的机会，为进一步选择出耐药变异株奠定优势的病毒株的详细过程仍然不清楚。因此，本文仅就HBV基础。}。如果应用核苷类似物在孕晚

4、期进行母婴阻断，为逃的分子进化j母婴传播的关系做如下综述。避抗病毒压力，编码s蛋白“a”决定簇的基因可发生变异，此HBV的基冈结构包含4个开放读码框(ORF)：包膜蛋白时，尽管新生儿出生后及时正规应用母婴阻断措施，仍不能避基因(s)，核心蛋白基冈(c)，聚合酶基因(P)和x蛋白基因免母婴阻断失败。这可能是因为在药物的压力之下，逆转录酶(x)。这些ORF之间存在部分或全部重叠。比如，包膜蛋白基因的进化被抑制，HBV通过包膜蛋白基因的独立进化而获基凶(s)与聚合酶基冈(P)完全重替，而核心蛋白基因(c)，X得生存的机会，表现为包膜

5、蛋白的免疫逃逸_2川。应用生物信蛋白丛冈(x)和聚合酶基因(P)部分重叠。因此，HBV基因序息学技术从适应性进化的角度研究了在拉米夫定治疗过程中列变异能够时引起2种以上蛋白质氨基酸序列的变异l2。HBV耐药的发生过程，对比拉米夫定治疗应答患者和无应答比如聚合酶摹因区的变异可以引起与之相互重叠的包膜蛋白患者在抗病毒压力下病毒基因的适应性进化过程，证实HBV基因的变异，从而使包膜蛋白的抗原性发生变异，造成抗体对逆转录酶基冈的变异是通过正选择作用同定下来的，有利于病包膜蛋白抗原的结合力下降和免疫逃逸，进而影响病毒的分泌毒在抗病毒压力

6、下的生存，系统进化树分析表明耐药株的出现能力。是一个逐步选择的过程。通过对与HBV逆转录酶基冈互相1乙肝疫苗接种和乙型肝炎免疫球蛋白的应用导致“a”决定重叠的包膜蛋白基因的适应性进化分析，结果显示在拉米夫定簇突变株的增多治疗无庇答患者中，包膜蛋白基冈也存在正选择位点，且出现目前使用的丛冈I程疫苘仪含有s基因产物。“a”决定簇频率最高的正选择位点落在HIA—I类分子限制的CD8T细是『口]HBV表面抗原拥有的共同抗原表位，位于s基因胞表位上，表现为免疫逃逸]。因此，乙肝病毒耐药变异株是的笫124～¨7氩基酸序列问。它能以二硫键的

7、结合方式，形在抗病毒力下逐渐选择出来的，符合达尔文自然选择规律。成与现用抗一HBs相互作用的2个结合位点，阻断HBV与肝3母亲感染的HBV的基因异质性细胞受体结合，达到预防乙型肝炎病毒感染的}{的。但是，这在宿主免疫压力导致HBV感染后基因变异，现出种疫只能预防含有“a”决定簇氨基酸序列的HBV的感HBV异质性，各基因区异质性有高低差异，不同毒株变异位点染J。乙肝疫阻断夫败者中存在“a”决定簇变异株，最为常差异很大。比如，前c／c基冈区的某些变异，有利于病毒的复见的变异位点足126、129、133、141、144或145位，“

8、a”决定簇制。免疫识别位点的变异，可以使病毒发生免疫逃避，有助于的某些关键化点的变异可改变“a”决定簇结构，使HBV成为宫内感染的发生。Alexopoulou等研究1例反复3次急性免疫逃避株，并使得弱势变异株逐步成为优势株，导致疫苗免发作的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者感染