缺血-再灌注损伤课件

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1、缺血-再灌注损伤Ischemia-reperfusioninjury一、概述1、缺血－再灌注损伤的概念缺血－再灌注损伤的概念提出缺血性损伤（Ischemiainjury）冠心病、脑血栓、休克缺血的组织重新恢复血液灌注时，部分动物或患者细胞功能代谢障碍及结构破坏反而加重，这种血液再灌注后缺血性损伤进一步加重的现象称为缺血－再灌注损伤2、原因组织器官缺血后恢复血液供应：休克经治疗后、冠脉痉挛的缓解、心脏停跳后心肺复苏一些新的医疗技术的应用：动脉搭桥术、冠脉血管成形术、溶栓疗法、心脏外科体外循环术、器

2、官移植、断肢再植3、影响因素缺血时间长短缺血时间过长、缺血时间过短都不易发生再灌注损伤不同的动物不同的器官发生再灌注损伤所需时间不一样缺血后组织侧枝循环的形成情况组织需氧的程度再灌注条件高温、高压、高钙、高钠灌注易诱发、加重再灌注损伤二、缺血－再灌注损伤的发生机制(一)自由基的作用1自由基的概念与类型自由基(freeradical)是在外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。自由基特性：化学性质极为活泼，易于失去电子（氧化)，也易于获得电子(还原)，特别是氧化作用强。主要有两

3、类：氧自由基脂性自由基氧自由基：由氧所诱发的自由基。包括超氧阴离子、羟自由基(氧化活性最强)。包括氧自由基、单线态氧(1O2)、过氧化氢(H2O2)，化学性质比基态氧更活泼的含氧物质统称为活性氧：脂性自由基氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。烷自由基、烷氧自由基、烷过氧自由基。其它氯自由基、甲基自由基、一氧化氮自由基清除剂低分子清除剂存在于细胞脂质部分的清除剂：维生素A、维生素E存在于细胞内外水相部分的清除剂：半光氨酸、抗坏血酸、GSP、NADPH酶性清除剂CAT、过氧化物酶SO

4、D2氧自由基生成增多的机制再灌注时主要通过以下途径激发氧自由基产生增多黄嘌呤氧化酶的产生增多中性粒细胞呼吸爆发吞噬细胞在吞噬过程中大量耗氧的生理现象称为呼吸爆发(respiratoryburst)。产生的大量自由基可导致细菌膜的脂质过氧化，也导致细胞生物膜的脂质过氧化等细胞的损害。线粒体产自由基增多缺氧时，大量钙离子进入线粒体，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致于进入细胞内的氧，经单电子还原而形成的氧自由基增多，经四价还原成水减少。儿茶酚胺的自身氧化3自由基的损伤作用膜脂质过氧

5、化(lipidperoxidation)与膜内多价不饱和脂肪酸作用使之发生过氧化破坏膜的正常结构：膜的不饱和脂肪酸减少，膜的液态性、流动性降低，通透性增加。间接抑制膜蛋白功能促进自由基与其它生物活性物质产生：脂质过氧化可激活磷脂酶C、磷脂酶D分解膜磷脂，在增加氧自由基生成和脂质过氧化的同时，形成多种生物活性物质，促进再灌注损伤。减少ATP的产生：线粒体膜脂质过氧化，导致线粒体功能障碍。蛋白质功能抑制酶巯基氧化，形成二硫键；氨基酸残基氧化；蛋白质分子间、蛋白质与脂质间、脂质与脂质间互相交联成大分

6、子破坏核酸及染色体(80%由OH•作用所致)碱基羟化、DNA断裂、染色体畸变(二)钙超载(calciumoverload)各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载。再灌注损伤时可见细胞内钙浓度明显升高，且与细胞损伤呈正比。1细胞钙超载的机制Na+/Ca++交换异常细胞内高Na+对Na+/Ca++交换蛋白的直接激活细胞内高H＋对Na+/Ca++交换蛋白的间接激活蛋白激酶C(PKC)对Na+/Ca++交换蛋白的间接激活生物膜的损伤细胞膜损伤线粒体

7、及肌浆网膜损伤2钙超载引起缺血－再灌注损伤的机制线粒体功能障碍大量钙，促进线粒体对钙的摄取，一方面消耗大量ATP，另一方面钙与线粒体中的磷酸结合形成不溶的磷酸钙，干扰线粒体的氧化磷酸化，ATP的产生进一步减少。激活磷脂酶促进膜磷脂的水解,导致生物膜的损害,也产生花生四稀酸等物质,加重细胞功能的紊乱。促进氧自由基的生成三、微血管的损伤和白细胞的作用无复流现象(no-reflowphenomenon)结扎狗的冠状动脉造成心肌局部缺血后，再开放结扎动脉，重新恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的血

8、液灌流，这种现象称为无复流现象。激活的白细胞和血管内皮细胞对血液流变学、微血管口径及血管通透性的影响是产生无复流现象的病理生理基础。再灌注时血管内皮细胞与白细胞的激活细胞膜磷脂降解，花生四稀酸代谢产物增多，趋化吸引大量中性粒细胞粘附于血管内皮细胞并进入组织。白细胞本身释放具有趋化作用的粘症介质大量的炎症介质刺激血管内皮细胞和白细胞，产生和释放多种细胞粘附分子(adhesionmolecule)……由细胞合成、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外间质之间粘附的一大类分子。血管内皮细胞与白细胞介