肝豆状核变性诊断及治疗进展-论文.pdf

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1、重庆医学2012年3月第41卷第9期915·综述·肝豆状核变性诊断及治疗进展侯枭综述，李光勤审校(重庆医药高等专科学校临床医学系401331)关键词：肝豆状核变性；血浆铜蓝蛋白；青霉胺；诊断；治疗doi：10．3969／j．issn．1671-8348．2012．09．034文献标识码：A文章编号：167卜8348(2012)09—0915—03肝豆状核变性(hepatoknticulardegeneration，ttID)又名(singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT)脑多巴wilson病，是一组临床表现具有异质性的常染色体

2、隐性遗传胺转运蛋白(dopaminetransporter，DAT)显像可敏感地反映脑铜代谢障碍疾病。因患者病程及铜沉积部位的不同，HLD的型患者及部分非脑型患者黑质一纹状体多巴胺能神经元突触前临床表现复杂多样，易误诊以致延误治疗。近年来通过对已确DAT的功能状态，DAT功能降低以纹状体后部为主l_J。此外诊HLD患者的首发症状、临床表现、误诊情况及主要辅助检对于伴有神经系统损害的患者，常见快速脑干听觉诱发电位异查资料进行分析，得到一系列有价值的，可用于HID筛查的常，提示铜离子在HID患者脑内的蓄积损害了脑干听觉传导临床征象。通路。目前，临床上用于确诊HID的检测有血清铜

3、蓝蛋白测HLD的致病基因定位于染色体13q14．3上，编码一种长定、24h尿铜及青霉胺驱铜试验。人们普遍认为血清铜蓝蛋约8okh的P型铜转运ATP酶(ATP7B)，参与铜跨膜转运的白含量的下降(≤0．08g／I)具有独立诊断意义{。Hahn等。]代谢过程l1]，标准的分子诊断是直接检测ATP7B的突变序证实，用夹心酶联免疫分析法测定滤纸上千血标本中的血清铜列，当只检测到单一突变时，单体型分析可发挥一定的作用。蓝蛋白含量可靠且简便易行，适合大规模筛查。但值得注意的国际上已检测出400多种突变，在特殊人群中可直接检测高是有约5的HLD患者血清中铜蓝蛋白水平正常，此类患者频率的突

4、变以简化诊断程序，中国人的常见突变为的诊断需结合临床和其他铜生化以及分子生物学指标进行甄Arg778Ieu[嘲。别口]。有学者认为，24h尿铜为最好的临床筛查指标，但不能目前HID的治疗手段主要有饮食控制、药物治疗、手术单独用于诊断HLD，因为某些淤胆性肝硬化和少数肝炎活动治疗、干细胞移植及基因治疗等。期患者也有尿铜排泄量增高的表现，服用青霉胺所导致的尿铜人们普遍认为HLD患者应低铜饮食，尤其是治疗初期，增加仅见于HID患者，因而尤其适用于症状前HID患者的而在维持期，除贝壳类、坚果类和动物内脏等高铜食物不宜摄诊断]。其他仍在研究中的有潜在临床应用价值的检验指标入外，并不需

5、严格低铜饮食

6、】】。值得一提的是水中亦含铜，通有，(1)铜蓝蛋白氧化酶：诊断HLD敏感性及特异性优于血清常每升水中含铜量小于0．2mg，但有10家庭饮用水的含铜铜蓝蛋白含量测定，诊断HID的正常值在55u／1左右；量超过HID患者町耐受的标准_2。]，因此有必要对水中含铜量(2)脑脊液铜：为辅助诊断指标，评估脑型患者预后，对区别肝进行检测，以确保HLD患者的饮用。型和脑型患者有参考价值]；(3)神经元特异性烯醇化酶：可判大量临床经验表明，及时有效的驱铜治疗可改善患者临床断趋铜治疗中神经症状是否加重【；(4)血脑屏障指数：接受青症状，甚至可使KF环(Kayser_FIeisc

7、herring)即角膜色素环霉胺治疗出现神经症状加重的患者存在血脑屏障损伤的加重，消失，影像学表现也可恢复正常。目前常用的药物有I)_青霉其变化规律及其与神经症状的关系尚需行大样本多中心随机胺、曲恩汀、锌剂及四硫钼酸盐。对以神经症状为主的HLD研究进一步证实；(5)赖氨酰氧化酶(1ysyloxidase，Lox)及患者，尤其是有构音障碍、扭转痉挛及肌张力障碍的患者，建议Lox样蛋白2(Lox-Like2protein，Iox12)：为诊断的参考指标，使用“滴定”法，以防止进一步损害。甚至有学者指出应忌用铜HLD患者Lox及Loxl2的表达上调出现在肝脏纤维化之前，离子螯合剂

8、，避免增加游离铜离子在血液中的浓度，从而加重青霉胺具有抑制Loxl2氧化胶原的作用_】”]。临床症状。四硫钼酸盐具有双重抗铜作用，用药期间神经血清前清蛋白、尿液中B。一微球蛋白测定较常规肝、肾功能系统症状加重的可能性较青霉胺及曲恩汀小，不良反应轻微，检测更敏感地反映HLD患者的肝、肾功能情况，有助于及早仅有一过性的骨髓抑制及转氨酶升高，可作为有神经系统症状发现肝、肾功能损害_】1iz]。的HII)患者的初始用药‘”。】。而锌制剂可用于HLD患者的影像学及神经电生理学检查虽然不能作为诊断依据，但其初始和终身维持治疗】