左氧氟沙星合成工艺地研究.pdf

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1、⑧论文作者签名：●指导教师签名：论文评阅人1：评阅人2：评阅人3：评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：委员1：委员2：委员3：委员4：委员5：答辩日期：Author’ssignature：一‘●‘·是iupervisor7ssignature：Thesisreviewer1：Thesisreviewer3：刀抡sisreviewer4．111esisreviewer5：Chair：Committeeman1：Committeeman2：Committeeman3：Committeeman4．Committeeman5：Dateoforaldefence：浙江

2、大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝垫太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过岛材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解塑堑太堂有权保留并向国家有关部门或机构扩～交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝垫太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传

3、播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要左氧氟沙星是最著名的喹诺酮类抗菌药氧氟沙星(氟嗪酸)的左旋光学异构体，具有强效广谱的抗菌作用。左氧氟沙星药代动力学特性良好、不良反应轻微、临床疗效确切、适用范围广，因此左氧氟沙星的合成研究日益受到重视。本文对左氧氟沙星的合成方法进行了综述，在此基础上对其合成工艺进行了优化和改进，以四氟苯甲酰氯为起始原料，经缩合、水解脱羧、胺化、环合、水解、缩合、精制最终得到了目标化合物左氧氟沙星，总摩尔收率可达55．

4、35％。经研究得到较优的工艺条件如下：．1．采用配比(W／w)为1．00：0．80：0．23：5．00：0．12：0．026：1．00的2，3，4，5．四氟苯甲酰氯：丙二酸二乙酯：无水乙醇：甲苯：镁粉：对甲苯磺酸：盐酸为原料，进行氧氟单酯的合成。其中缩合反应于45。C保温1小时，水解脱羧于100*C保温3小时，．8。C结晶8小时，摩尔收率77．21％。2．采用配比(w／w)为1．00：0．60：0．28：3．50：(1．00+8．00)：0．90：0．30的氧氟单酯：N，N．二甲基甲酰胺二甲缩醛(简写为：DMF．DMA)：蹦+)-2．氨基丙醇：甲苯：DMSO

5、：氟化钾：5％Na2C03溶液为原料，进行左氧氟羧酸的合成。其中先以甲苯做溶剂，氧氟单酯-9N，N．二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)反应，再与蹦+)．2．氨基丙醇进行胺化反应，避免了文献中使用醋酐做溶剂、由氧氟单酯与原甲酸三乙酯缩合再与s-(+)-2．氨基丙醇置换造成的胺化反应不完全；环合反应在高活性氟化钾-DMF体系中进行，回流温度为150"(2，反应2．5小时左右，大大改善了原文献中在碳酸钾．甲苯体系中进行环合反应造成的反应不完全，环合产品颜色较深的情况。水解反应用5％Na2C03溶液代替浓硫酸+冰醋酸，使水解反应收率提高，同时反应条件更加温和。反

6、应后调溶液pH值至6．5。摩尔收率83．2％。3．采用配比(W／W)为1．00：2．00：0．60：0．30：(0．02+0．02)：(2．00+3．00+1．00)：0．80：7．00的左氧氟羧酸：N．甲基哌嗪：三乙胺：氨水：767#活性炭：95％乙醇：二甲基亚砜：三氯甲烷为原料进行左氧氟沙星的合成。其中缩合反应温度控制在85"C，反应时间为6小时，滴加氨水调节pH值至中性，精制结晶温度冷却至5"C后抽滤最佳，摩尔收率为86．16％．产品经元素分析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱、质谱、热分析、粉末x．射线衍射分析，可确证合成产物为左氧氟沙星。经过中试放大

7、，合成的左氧氟沙星收率为49．9％～57．4％，产品质量符合国家药品标准的规定，该制备-rE重现性好，质量稳定，同时具有收率高，操作步骤简单及三废产生量少等特点，具有较高的工业化价值。关键词：左氧氟沙星，抗菌药，合成，工业化IlAbstractLevofloxaciniSoneofthemostfamousquinoloneantibacterialofloxacin(norfloxacin)levorotaryisomers，withpotentbroad-spectrumantibacterialeffect．Becauseofthegoodpharma

8、cokineticscharacter,mildad