硕士学位论文-甲磺酸左氧氟沙星不对称合成工艺的研究

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1、甲磺酸左氧氟沙星不对称合成工艺的研究STUDIESONSTEREOSPECIFILYSYNTHETICPROCESSOFLEVOFLOXACINMESYLATE领域制药工程研究生王艳波指导教师张瑛教授企业导师聂文辉高级工程师天津大学化工学院二○○六年五月摘要本论文研究的目的是为新型抗菌药甲磺酸左氧氟沙星的工业化大生产提供可靠的工艺参数。其研究内容主要包括两部分：一是以L-丙氨酸为原料合成手性源(S)-(+)-2-氨基丙醇；二是以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料合成甲磺酸左氧氟沙星。(S)-(+)-2-氨基丙醇的合成经酯化和还原两步反应来实

2、现。在确定了以江苏某厂生产的生化纯L-丙氨酸为原料的基础上，采用正交实验法，确定酯化反应最佳工艺条件为L-丙氨酸和二氯亚砜投料摩尔配比为1∶1.1，滴加的温度为0～5℃，保持温度38～40℃，保温时间4h。而还原反应底物与硼氢化钾的投料摩尔配比经考察其最佳为1∶2。甲磺酸左氧氟沙星的合成经酰氯化、与丙二酸二乙酯缩合、部分水解并脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、胺化－环合、水解与N－甲基哌嗪缩合、成盐等反应来实现。经过反复实验或通过正交设计实验，获得的最佳条件如下：酰氯化反应的回流时间为4h，与丙二酸二乙酯缩合时滴加温度为-10～-5℃，部分水解并

3、脱羧和与原甲酸三乙酯缩合的回流时间分别为6h和4h。胺化－环合时底物与S)-(+)-2-氨基丙醇的投料摩尔配比为1∶1.07，反应温度90℃，反应时间10h。与N－甲基哌嗪缩合的溶剂为二甲基亚砜。成盐反应时，甲磺酸过量，左氧氟沙星、纯化水和活性炭的投料比例为1∶4∶0.1（g∶ml∶g），回流温度60℃，回流时间15min。此优化反应条件下合成的左氧氟沙星总收率为39.25%（文献收率为35%）。合成的甲磺酸左氧氟沙星经IR等测定，证明结构正确，其质量符合国家标准WS1-（X-187）-2003Z的要求。该工艺条件温和、操作简便、重现性好

4、，为工业化大生产提供了可行的工艺参数。关键词：抗菌药，甲磺酸左氧氟沙星，(S)-(+)-2-氨基丙醇，工业化ABSTRACTTheaimofthisstudywastoobtainprocessparametersforindustrialproductionoflevofloxacinmesylate.Thechiral(S)-(+)-2-aminopropanolwassynthesizedfromL-lactamicacid.Andthenlevofloxacinmesylatewassynthesizedfrom2,3,4,5-t

5、etrafluorobenzoicacid.(S)-(+)-2-aminopropanolwasobtainedfromL-lactamicacidviaesterificationandreductionreactions.L-lactamicacidwithbiochemicalpuritywasselectedasstartingmaterial.TheoptimalconditionsforesterificationwereL-lactamicacidandthionylchridemixtureinmoleratio1:1.1

6、,thedropwisingtemperaturecontrolledbetween0and5℃,andreactionkeptat38-40℃for4h.Thereductionwasundertakenwithmoleratioofthesubstrateandpotassiumborohydrideat1:2.Levofloxacinmesylatewassynthesizedfrom2,3,4,5-tetrafluorobenzoicacidviaacylchlorination,condensation,partialhydro

7、lysisanddecarboxylization,amination-cyclization,andtosylateformation.Theacylchlorinationwastakedin4hatreflux.Diethylmalonatecondensationwascontrolledatthetemperaturebetween-10to-5℃.Thepartialhydrolysisanddecarboxylizationfor6handthetriethylorthoformatecondensationfor4hwer

8、efinished.Theamination-cyclizationwasreactedwiththesubstrateand(S)-(+)-2-aminopropanolinthemoler