C1型尼曼-匹克氏病对神经元发生.doc

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1、新乡医学院大学生科研创新计划课题申报书所属学科：发育神经生物学课题名称：C1型尼曼-匹克氏病对神经元发生发育影响的初步研究申报者：丁登峰所在院系、年级：生命科学技术学院2014级起止时间：2015.01-2016.06申报时间：2014.11.11共青团新乡医学院委员会制课题名称C1型尼曼-匹克氏病对神经元发生发育影响的初步研究所属学科发育神经生物学起止时间2015.01-2016.06申请金额2000申报人姓名丁登峰性别男出生年月1995.5.24所在院系、专业生命科学技术学院，生物工程课题组成员情况姓名性

2、别出生年月所在院系年级任职情况丁登峰男1995.05生命科学技术学院，2014级董宏天女1995.10生命科学技术学院，2014级顾巧美女1995.02生命科学技术学院，2014级课题组总人数3指导教师1乔梁性别男出生年月1985.9技术职称讲师最后学历研究生学位博士所在院系生命科学技术学院推荐意见：签名：年月日指导教师2闫欣性别男出生年月1980.1技术职称副教授最后学历研究生学位博士所在院系生命科学技术学院推荐意见：签名：年月日一、本课题研究概况及趋势，研究本课题的实际意义和理论意义1.国内外研究概况及趋

3、势C1型尼曼-匹克氏病（Niemann-PickdiseasetypeC1,NPC1）是一种由于NPC1基因突变而引起脂类代谢异常的遗传性疾病，常见临床表现为进行性神经系统受损的症状和体征，如发育迟缓、共济失调、步态不稳、肌张力降低、震颤、癫痫发作、痴呆等，具有高致残率和致死率的特点。根据发病年龄可将病人分为4类，分别为新生儿、幼儿、青少年和成年病人，其中婴幼儿时期发病率较高，多在10多岁前死亡[1]。迄今为止，临床上还没有有效的治疗方法，仅能通过对症治疗、低脂饮食和加强营养的方法来延缓病情的发展，不仅给家庭

4、和社会造成了沉重的负担，也给患者本身带来难以想象的痛苦。NPC1是一种由1278个氨基酸残基组成的细胞膜蛋白分子，分子量约为142kD，具有13个跨膜区，5个固醇敏感区（sterolsensingdomainSSD，图1），它可以直接结合胆固醇，将其从次级溶酶体转运到质膜和高尔基网状系统，从而调节细胞脂质代谢平衡。而对NPC1病人的基因分析显示，大部分的突变位点位于NPC1蛋白中富含半胱氨酸的第8和第9跨膜区之间的内环，这种突变可能导致该蛋白丧失脂质转运功能，从而使胆固醇、葡萄糖酰鞘氨醇、鞘糖脂GM2和GM3

5、等脂类分子在细胞中沉积。而胞体内大量脂质沉积，会阻碍不同神经细胞的生长发育和它们之间的脂质循环，影响神经元胞膜、髓鞘和胶质细胞的正常结构和功能，最终导致神经细胞变性坏死[2]。图1NPC1分子的拓扑结构图目前，NPC1发病的病理机制、治疗药物筛选和开发是国际上生物学和医学领域的研究的前沿和热点。早期研究认为神经元胞浆脂质沉积可能是导致NPC1神经元功能障碍和死亡的主要因素，但在用多种方法降低或消除神经细胞内脂质后仍不能阻止或延缓神经元变性和死亡。因此，近年来的研究主要是从不同的视角来探讨NPC1的发病机制。首

6、先，NPC1发病过程中神经元细胞蛋白发生病变是导致神经系统变性的重要原因。WalterM,etal发现NPC1小鼠中Vimentin发生过度磷酸化，致使晚期胞内体功能失活[3]。而ChuaCC,etal认为NPC1病变引起的载脂蛋白E（ApoE）异常糖基化跟神经毒素A-beta片段的产生和聚集有关[4]。BuB,etal发现NPC1基因突变引起神经元的蛋白激酶Cdk5（celldivisionkinase5）活性明显上调，导致Tau、神经细丝以及MAP-2等细胞骨架蛋白高度磷酸化而引发神经元纤维集结、变性或死

7、亡[5]。其次，NPC1在发病过程中神经胶质细胞异常活跃，引发系统发生过度的炎症反应，直接导致胶质细胞的激活和神经元受损之间发生恶性循环。PresseySN,etal证实在NPC1突变小鼠发育后期的大脑中，星形胶质细胞和小胶质细胞数量显著增加，胞体增生肥大，突起多、短、粗[6]，这些胶质细会大量分泌性的神经毒性片段Aβ[7]，引起神经元变性。在NPC1疾病的药物筛选和开发方面，美国和欧洲开始的比较早，并且在这方面投入了大量的人力和物力。美国康乃尔大学医学院的PipaliaNH博士、NIH的XuM博士、德国罗斯

8、托克大学医学院的HovakimyanM博士等研究团队均已发现一些药物（如曲古抑素、帕比司他、δ-生育酚、四氢孕酮等)，在降低胆固醇和其他脂质体的堆积方面，有一定的效果[8-10]。另外，美国华盛顿大学医学院的GelsthorpeME,etal通过分子伴侣修饰NPC1蛋白的突变结构，使其恢复活性，在该病的治疗方面也具有积极的意义[11]。目前国内对NPC1疾病的研究起步较晚，在研究深度和支持力度等方面