肠道屏障介绍.doc

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1、肠道屏障的机理和应用研究进展Wxj摘要：正常肠道功能除了消化吸收之外还有强大的抵御肠道有害微生物及其产生的各类毒素的屏障功能[1]，保证动物肠道健康主要依靠肠道的三大屏障，即肠黏膜上皮屏障、肠道免疫细胞及其分泌物所形成的免疫屏障以及肠道正常微生物群所构成的生物屏障。多年来，关于这三大屏障的结构基础和大概的作用机理已经研究的较为清楚，目前相关工作人员除在积极探索完善深层机理之外，还做了很多应用方面的工作。本文就肠道屏障的机理及应用做一综述。1肠黏膜上皮屏障的组成1.1紧密连接的分子结构由完整的肠上皮细

2、胞和相邻肠上皮细胞之间的连接构成的黏膜屏障是肠道最重要的一道屏障。相邻上皮细胞间的连接方式有多种，如紧密连接、缝隙连接、粘附连接以及桥粒等。而紧密连接是细胞间最重要的连接方式，其功能是只允许离子及小分子可溶性物质通过，而不许毒性大分子及微生物通过，这种特殊生理功能在肠道屏障的维护中起着举足轻重的作用。现已证明多种蛋白参与紧密连接的形成，根据不同作用可将这些蛋白分为结构蛋白（occludin，claudin[2,3]，JAM等）和调节蛋白（如E钙粘素、肌动蛋白、肌球蛋白、Cingulin等）。诸多紧密

3、连接蛋白中，尤以Occludin及Claudins最为重要，Occludin为一完整的II型跨膜蛋白，分子质量约为65ku，含四个跨膜结构，在维持和调节紧密连接屏障功能中具有重要作用，而根据冰冻刻蚀电镜技术显示Claudins是构成紧密连接线的主要成分。外周膜蛋白ZO1的C末端则可结合肌动蛋白和应激纤维，从而将Occludin和肌动蛋白骨架系统连接在一起构成稳定的连接系统。`1.2紧密连接的作用作为肠黏膜屏障的关键组成，紧密连接的作用包括选择性屏障和维持栅栏功能。肠道上皮紧密连接作为动态的通透性屏障

4、，作用是双重的：阻止潜在的有害物质或病原体进入机体，同时允许营养物质、离子和水进入体内。临床研究发现，高糖饮食时葡萄糖吸收率并不与葡萄糖转运体的增加成正比。还有研究发现，在病理状态下，紧密连接蛋白可产生收缩现象，并向胞质中移动，细胞孔隙(窗孔)明显扩大，导致大分子物质及毒素、细菌移位，此时肠黏膜就丧失其选择性屏障作用。已知紧密连接由围绕上皮细胞顶端的跨膜蛋白(Occludin,Claudins等)构成，从而限制了以紧密连接为界的上皮细胞顶侧和基侧膜两部分细胞膜上的脂质自由流动(即栅栏功能)。这两部分

5、的主要区别在于脂质和蛋白质的构成不同，基侧膜的结构和功能与一般的非上皮细胞相似，而顶侧膜富含鞘糖脂和胆固醇，而磷脂相对缺乏，鞘糖脂可通过分子之间的H键相互连接，维护肠黏膜的硬度和不可通透性，从而保护机体兔受细菌、毒素等有害物质的入侵。1.3肠上皮细胞紧密连接的调控肠上皮紧密连接发生变异、减少或缺失时，IEC（肠道上皮细胞）间隙通透性就会增加，细菌、毒素及大分子物质可通过紧密连接进入体循环.例如某些肠道炎症性疾病如炎症性肠炎（IBS)，其特征就是IEC旁路通透性增高。目前关于肠道紧密连接的机制研究在以

6、下通路形成较为清晰的观点。磷脂酶C依赖性信号通路、Ca2+-E钙黏素信号途径、酪氨酸激酶一磷酸酶信号通路和RhoGTP酶途径。2肠道免疫屏障2.1肠道免疫屏障的组成肠道免疫屏障由肠上皮细胞、肠上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞、派伊氏结(peyer'patch,PP)和肠系膜淋巴结等肠道组织及肠道浆细胞分泌型免疫球蛋白A(sIgA)构成[2,3][4]。在肠道免疫屏障中有一个特殊的GALT,GALT是由PP、肠系膜淋巴结以及分散在黏膜固有层(LP)和肠上皮中的大量淋巴细胞组成。GALT既能抵御致病因子入

7、侵，又可耐受肠道非致病菌群。其作用机制就是在抗原刺激下产生局部的免疫反应，中和抗原物质（主要是产生大量的sIgA）[5]。sIgA是免疫球蛋白A(IgA)单体通过J链连结而成的二聚体，主要由肠黏膜固有层浆细胞产生。sIgA进入肠道能选择性地包被革兰氏阴性菌，形成抗原抗体复合物，阻碍细菌与上皮细胞受体相结合，刺激肠道黏液分泌并加速黏液层的流动，有效地阻止细菌对肠黏膜的粘附，并且其在穿胞过程中对于已潜入细胞内的病毒同样具有中和作用[6]。sIgA阻抑粘附的可能机制是:使病原微生物发生凝集，丧失活动能力而

8、不能粘附于黏膜上皮细胞。与病原微生物结合后，阻断了微生物表面的特异结合点，因而使其丧失了粘附能力[7]。2.2肠道免疫屏功能障碍的因素及作用机制在机体大量失血的情况下，肠道供血不是在优先的地位，固有层浆细胞数量和质量下降，导致IgA双体和组配sIgA的能力也下降。B淋巴细胞分泌免疫球蛋白减少，黏膜面sIgA含量的下降，有利于细菌、毒素侵入体内，同时还可引起氧自由基生成过多[8]。肠内营养障碍，黏膜免疫功能会受到损伤，例如谷氨酰胺可阻抑各种因素引起的肠黏膜分泌IgA的浆